RIP3作為細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死相互轉(zhuǎn)換的分子開關(guān)的發(fā)現(xiàn)及機(jī)理研究.pdf

1、細(xì)胞死亡根據(jù)形態(tài)學(xué)上的不同可分為細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序化的主動消亡過程，而細(xì)胞壞死則是發(fā)生于各種不同生理或病理狀況的被動性死亡。盡管人們知道細(xì)胞壞死也會受某些內(nèi)在程序調(diào)控，但是細(xì)胞壞死的詳細(xì)機(jī)制以及細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死之間相互轉(zhuǎn)換的分子開關(guān)至今仍然是謎。 腫瘤壞死因子(TNF)能引發(fā)兩株遺傳背景幾乎相同的NIH-3T3細(xì)胞系分別表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。通過遺傳學(xué)和分子生物學(xué)手段，我們發(fā)現(xiàn)受體相互作用蛋白3(RI

2、P3)是導(dǎo)致TNF誘導(dǎo)下兩株細(xì)胞選擇不同死亡方式的主因，RIP3是TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死相互轉(zhuǎn)換的分子開關(guān)。RIP3不會影響RIP1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但卻是RIP1介導(dǎo)的細(xì)胞壞死所必需的，同時caspase的廣譜性抑制劑zVAD所導(dǎo)致的細(xì)胞壞死也需要RIP3的參與。此外，RIP3還為其它多種細(xì)胞的壞死所必需。 我們通過研究發(fā)現(xiàn)，RIP3是通過調(diào)節(jié)能量代謝而介導(dǎo)細(xì)胞壞死的。RIP3能夠與細(xì)胞能量代謝途徑的三個關(guān)鍵酶--蔭原

3、磷酸化酶(PYGL)、谷氨酰胺合成酶(GLUL)以及谷氨酸脫氫酶(GLUD1)發(fā)生相互作用并增強(qiáng)這些酶的活性，促使細(xì)胞充分利用糖原和氨基酸(谷氨酸或谷氨酰胺)作為代謝底物，致使細(xì)胞的整個能量代謝往前推進(jìn)，并在旺盛的電子傳遞鏈上產(chǎn)生過量的具有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 該論文發(fā)現(xiàn)了RIP3是細(xì)胞凋亡與壞死相互轉(zhuǎn)換的分子開關(guān)，并揭示細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)會影響細(xì)胞選擇不同的死亡方式。本論文的研究工作使人們更深入地了