頸內動脈kinking改變及其與腦白質病變相關性的研究.pdf

1、研究背景：頸動脈位于主動脈弓與顱內Willis動脈環(huán)之間，是實現顱內血液供應的“必經之路”，故此處出現病理變化將直接或間接的導致多種腦血管病的發(fā)生，如頸動脈粥樣硬化性狹窄與缺血性卒中的關系一直是近年來研究的熱點。頸動脈形態(tài)改變（CAMV）是另一種常見的影像學表現，它是指頸動脈因冗長而有別于其正常路徑，在走形中出現迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。
　　盡管CAMV既往已在多項研究中被證實可引發(fā)包括缺血性卒中、頸動脈夾層、認知功能下降在內

2、的多種神經系統(tǒng)疾病，并可顯著增加頸部開放手術與動脈介入術的風險，但時至今日人們對此種病理變化的發(fā)生機制與危險因素仍不完全清楚，并一直存在著“先天性變異”與“后天性獲得”兩種觀點的對峙，然而絕大多數學者均認同CAMV系先天易感個體在后天多種因素的共同作用下導致的血管退行性改變。值得關注的是，目前國內尚缺乏專門針對于漢族人群 CAMV發(fā)生特點與危險因素的大樣本流行病學調查，亦無從基因多態(tài)性角度去解釋分析CAMV發(fā)生發(fā)展的研究報道。
　

3、　腦白質病變亦稱作腦白質疏松癥（LA），為另一種在中老年人群中常見的影像學表現。盡管 LA可以無癥狀形式長期存在于部分個體，但研究結果表明其不僅可以增加卒中與再卒中的發(fā)生風險，亦可導致如認知功能損害、步態(tài)異常、尿失禁及抑郁等多種臨床癥狀的發(fā)生。顱內慢性缺血性損傷目前仍被推測是LA的一項主要發(fā)病機制，這其中又以腦小血管病變導致的大腦半球低灌注最為引發(fā)關注和重視。然而，也有不少學者致力于觀察分析頸部大動脈病變與 LA發(fā)生的相關關系，如顱外段

4、頸動脈硬化性狹窄(CAS)在最近多項研究中被認為是LA發(fā)生的一項獨立危險因素。已有文獻報道CAMV可導致血流動力學改變從而引發(fā)顱內供血狀態(tài)的改變，因此 CAMV與缺血性卒中的關系也在既往研究中被充分討論，但CAMV是否可借同樣的機制增加LA的發(fā)生風險目前尚不得而知，國內外亦未見相關文獻報道。
　　基于以上認識，本課題擬對本地區(qū)漢族人群CAMV的發(fā)生特點及危險因素進行調查分析，并應用聚合酶鏈反應研究Ⅲ型膠原蛋白α1(COL3A1)基

5、因多態(tài)性是否與頸內動脈 K型形態(tài)改變的發(fā)生存在關聯。此外，我們還將通過病例-對照的方法探討分析頸內動脈形態(tài)改變是否會增加同側大腦半球LA的發(fā)生風險。
　　第一部分頸內動脈Kinking改變發(fā)生特征與危險因素分析
　　背景：頸動脈形態(tài)改變（CAMV）是指頸動脈因冗長而有別于其正常路徑，在走形中出現迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。既往研究表明CAMV可引發(fā)包括缺血性卒中在內的多種神經系統(tǒng)疾病，故了解掌握我國漢族人群CAMV的發(fā)生特點

6、與危險因素具有重要的臨床意義。
　　方法：自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入該科因診療需要行頭顱CTA的入院病人，根據其CTA影像學表現將存在CAMV的病例分為T型、K型與C型，納入病例的臨床信息被同時收集。統(tǒng)計描述各型CAMV的發(fā)生特點，并將頸內動脈無K型CAMV人群（無K組）、單側存在K型CAMV人群（單側K組）與雙側存在K型CAMV人群（雙側K組）的主要人口學特征與血管危險因素進行比較分析，并將其代入Logistic

7、回歸分析中了解其是否可增加頸內動脈K型CAMV的發(fā)生風險。
　　結果：
　　1.本部分研究共連續(xù)納入902名病例，平均年齡60.2±13.3歲，女性占53.7％。1804條頸總動脈、頸內動脈與椎動脈K型CAMV發(fā)生率分別為9.0％、21.0％與31.6％，且三者各年齡段 K型 CAMV發(fā)生率均隨著年齡增長而逐漸增高，在70-79歲年齡段達到峰值，并于此后開始回落。
　　2.902名病例中，60歲及以上病例頸總動脈、頸內

8、動脈與椎動脈K型CAMV發(fā)生率均顯著高于60歲以下病例；女性病例頸總動脈、頸內動脈與椎動脈K型CAMV發(fā)生率均顯著高于男性病例。
　　3.902名病例中雙側頸內動脈均存在K型CAMV者占13.5％，單側頸內動脈為K型CAMV者占15.0％，兩者比較無顯著差異。在135例單側頸內動脈存在K型CAMV的病例中，單純左側發(fā)生者高于單純右側發(fā)生者，兩組間差異有統(tǒng)計學意義。
　　4.將257名頸內動脈有K型CAMV病例與645名無K型

9、CAMV病例的重要人口學特征與主要血管危險因素進行單因素比較后發(fā)現前者在平均年齡、女性比例、體重指數、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于后者，但后者在長期飲酒比例上顯著高于前者。二分類Logistic回歸分析則提示高齡、女性性別、體重指數與高血壓病可顯著增加頸內動脈K型CAMV的發(fā)生風險。
　　5.將122名雙側頸內動脈存在K型CAMV病例與135名單側頸內動脈存在K型CAMV病例的重要人口學特征與血管危險因素進行單因素比較后發(fā)現前

10、者僅在女性比例上均顯著高于后者(P<0.01)，而兩組病例在平均年齡、體重指數、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長期吸煙與長期飲酒比例上無顯著差異(P>0.05)。此外，相對于單側K型CAMV，二分類Logistic回歸分析提示僅有女性性別可顯著增加雙側頸內動脈K型CAMV的發(fā)生風險(OR=1.34,95%CI:1.18-1.65)。
　　結論：
　　1.頸內動脈K型CAMV發(fā)生率隨著年齡的增大而逐漸增高，于70-79年齡段達到

11、峰值后開始回落，并呈現出高齡組大于低齡組、女性組大于男性組、左側組大于右側組的特點，但其單側發(fā)生率與雙側發(fā)生率相當。
　　2.頸內動脈有K組病例在平均年齡、女性比例、體重指數、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于頸內動脈無K組病例，但后者在長期飲酒比例上顯著高于前者?；貧w分析則提示高齡、女性性別、體重指數與高血壓病可顯著增加頸內動脈 K型 CAMV的發(fā)生風險。
　　3.如以單側頸內動脈有 K組為對照，雙側頸內動脈有 K組僅在女性

12、性別比例上均顯著高于前者，且回歸分析提示女性性別是雙側頸內動脈發(fā)生 K型 CAMV的獨立危險因素。
　　第二部分 COL3A1基因多態(tài)性與頸內動脈Kinking改變的相關性研究
　　背景：Ⅲ型膠原蛋白由COL3A1基因編碼，其數量與性狀的穩(wěn)定存在是維持動脈壁彈性與抗擴張性的生物學基礎。既往研究證實COL3A1基因突變與多態(tài)性可引發(fā)包括動脈瘤、動脈夾層在內的多種以動脈形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯难芗膊?，故COL3A1基因多態(tài)性是否與CA

13、MV存在相關性值得探討。
　　方法：回顧分析2012年6月到2013年1月于該科因診療需要行頭頸部CTA并同意留取靜脈血標本的住院病人信息，根據其 CTA影像學表現將其分為頸內動脈有 K型CAMV(有K組)與無K型CAMV(無K組)兩組人群。應用連接酶檢測反應對所收集的血液標本進行COL3A1基因目標位點分型，對比有K組與無K組人群之間的基因型與等位基因有無差異，最后采用Logistic回歸分析COL3A1各目標位點SNP與頸內動

14、脈K型CAMV的關系。
　　結果：
　　1.本部分研究共納入597名病例，平均年齡67.8±9.4歲，女性病例占46.7％，有K組242名，無K組355名。兩組比較有K組平均年齡、女性比例、體重指數及高血壓病比例(P<0.05)上均顯著高于無K組。
　　2.597例血液樣本中各SNP位點的基因分型成功率為98.8%。有K組和無K組各SNP位點分別進行HWE檢驗，所有研究組均符合HWE，具有群體代表性。
　　3.

15、COL3A1基因rs2138533位點的CC、CT、TT基因型頻率在無K組分別為61.1%、35.2%、3.7%，在有K組則分別為50.4%、41.7%、7.9%，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.238，P=0.010)，等位基因C、T的頻率在無K組為78.7%和21.3%，在有K組為71.3%和28.7%，兩組間的分布有統(tǒng)計學差異(χ2=12.562，P=0.003)。而位點rs12693525、rs1800255、rs11887

16、092、rs10497695、rs13028444、rs2203601的基因型和等位基因頻率在無K組與有K組間均無顯著差異。
　　4. Logistic回歸分析顯示，在調整了人口學特征與血管危險因素后CT基因型(OR：1.47，95%CI：1.01-2.12)和TT基因型(OR：3.05，95%CI：1.37-6.82)仍是K型CAMV的獨立危險因素。此外，在顯性模型中CT/TT基因型患K型CAMV的風險是CC基因型的1.61倍。

17、
　　結論：
　　1.在漢族人群中 COL3A1基因 rs2138533的單核苷酸多態(tài)性與頸內動脈 K型CAMV的發(fā)生存在關聯，T等位基因可增加頸內動脈K型CAMV的發(fā)生風險。
　　2. COL3A1基因rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601位點與頸內動脈K型CAMV的發(fā)生無關。
　　第三部分頸內動脈Kinking形態(tài)改變與腦

18、白質病變相關性的研究
　　背景：腦白質病變亦稱作腦白質疏松癥（LA），其主要發(fā)病機制被推測為顱內小血管病變導致的大腦半球低灌注，但亦有文獻支持顱外段頸動脈病變與 LA的發(fā)生存在著關聯。業(yè)已證實頸內動脈 K型 CAMV可通過血流動力學改變而導致顱內血供異常，故其是否可增加同側大腦半球LA患病風險值得研究探討。
　　方法：自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入我科50歲或以上因診療需要行頭顱CTA與MRI的入院病人，根據其C

19、TA影像學表現將頸內動脈CAMV分為T型、K型與C型，同時按照年齡相關性腦白質病變MRI評分標準評判LA患病與否和病變程度。對比分析存在LA的人群（LA組）與無LA人群（無LA組）的人口學特征、血管危險因素及各型CAMV的發(fā)生率，并將其代入Logistic回歸分析中了解其是否可增加LA的發(fā)生風險。
　　結果：
　　1.702名研究對象平均年齡為65.5±9.5歲，女性占56.4%。1804例大腦半球LA總體發(fā)生率為49.9％

20、，輕度、中度、重度 LA發(fā)生率分別為34.1％、11.4％與4.4％。1404條頸內動脈T型、K型與C型CAMV發(fā)生率則分別為43.9％、25.3％與1.1％。
　　2.無論是左側還是右側，LA組人群在平均年齡、高血壓病、糖尿病、冠心病及頸動脈嚴重狹窄發(fā)生率上均顯著高于無LA組人群，而兩組人群在女性性別、體重指數、高脂血癥、長期吸煙及飲酒等因素的比較上無顯著差異。此外， LA組人群K型CAMV發(fā)生率顯著高于同側無LA的人群，但兩者

21、在T型與C型CAMV的發(fā)生率上則無顯著差異。
　　3.二分類Logistic回歸分析顯示在調整了人口學特征與血管危險因素后年齡增大、高血壓病、同側K型CAMV(P<0.001)三項因素可顯著增加本次研究人群LA的發(fā)生風險。
　　4.左側大腦半球無LA、輕度LA、中度LA與重度LA人群同側頸內動脈K型發(fā)生率呈逐漸升高趨勢，分別為18.9％、30.8％、42.2％與48.4％，而右側大腦半球無LA、輕度LA、中度LA與重度LA人

22、群同側頸內動脈K型發(fā)生率亦呈逐漸升高趨勢，分別為14.6％、29.4％、39.0％與43.3％，且無論是左側還是右側大腦半球其不同程度LA組間的K型CAMV發(fā)生率差異均有顯著性統(tǒng)計學差異。
　　5.多分類 Logistic回歸分析結果提示在調整了年齡，性別，高血壓病，糖尿病，冠心病與同側頸動脈嚴重狹窄等因素后左側頸內動脈 K型 CAMV的存在對同側大腦半球輕度、中度與重度LA發(fā)生風險度分別為1.93(95%CI:1.29–2.90

23、)、3.68(95%CI:2.05–6.63)與5.34(95% CI:2.28–12.52)；而右側頸內動脈K型CAMV的存在對同側大腦半球輕度、中度與重度LA發(fā)生的風險度分別為2.22(95%CI:1.45–3.40)、3.39(95%CI:1.83–6.28)與5.52(95%CI:2.22–13.73)。
　　結論：
　　1. LA組人群頸內動脈的K型CAMV發(fā)生率顯著高于無LA組人群，但此種差異在在T型與C型CAM

24、V的發(fā)生率上并未出現。
　　2.二分類Logistic回歸分析顯示在調整了人口學特征與血管危險因素后高齡、高血壓病、同側K型CAMV三項因素可顯著增加本次研究人群LA的發(fā)生風險。同側K型CAMV的存在可將LA的發(fā)生風險增高2-3倍。
　　3.無論左側還是右側，頸內動脈K型CAMV在輕度、中度與重度LA組人群中的發(fā)生率逐漸增高，且此種差異存在統(tǒng)計學意義。多分類回歸分析顯示 K型 CAMV的存在對其同側大腦半球輕度、中度與重度L