基于決策模型的兩種靶向藥物治療方案在晚期非小細胞肺癌維持治療中藥物經(jīng)濟學研究.pdf

1、目的
　　肺癌為死亡率較高的惡性腫瘤之一，在抗腫瘤藥物治療上具有極高的挑戰(zhàn)性。其中，非小細胞肺癌(none-small-cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80％，是肺癌中發(fā)病率最高的組織分型。目前，藥物治療NSCLC的方法包括靶向藥物和化學藥物治療。研究表明，靶向藥物較化療藥物具有療效顯著、安全性高等特點，受到臨床醫(yī)師的推崇，并在臨床上大量應用。表皮生長因子受體(epidermal growth fact

2、or receptor，EGFR)酪氨酸激酶拮抗劑和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體是臨床上兩種不同機制的靶向藥物。
　　厄洛替尼，商品名特羅凱(Tarceva)是一類EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于EGFR突變的患者，并具有獨特的療效。其被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局認定為二、三線主要藥物。厄洛替尼相較于一線化療藥物明顯延長了NSCLC患者的

3、無進展生存時間(progress-free survival，PFS)及總生存時間(overall survival, OS)。
　　貝伐珠單抗是一類VEGF單克隆抗體，它的主要作用是抑制VEGF以阻礙腫瘤的生長。臨床試驗證明，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑有利于延長患者的PFS及OS，具有重要意義。
　　EGFR突變或過表達是腫瘤細胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成等重要的因素。EGFR通路與VEGF通路有一定的相關性，VEGF的

4、生成一部分是由EGF誘導VEGF通路激活造成的，且某些EGFR拮抗劑在一定程度上能夠下調(diào)VEGF的表達。并且，腫瘤細胞的成長存在多種信號通路，不同的靶向藥物的聯(lián)合能夠更好地抑制腫瘤的生長，并在一定程度上減少因使用單種靶向藥物產(chǎn)生的耐藥性和生物適應性等問題。
　　厄洛替尼與貝伐珠單抗是作用在不同靶點的分子靶向藥物，在理論上，二者聯(lián)用比貝伐珠單抗單藥使用發(fā)揮更高的作用。某些臨床試驗及循證醫(yī)學表明不同機制的分子靶向藥物聯(lián)用較單種靶向藥物

5、在延長非小細胞肺癌患者的PFS及OS方面發(fā)揮的作用更顯著。
　　目前，藥物經(jīng)濟學研究的內(nèi)容多在靶向藥物與化療藥物或同機制下的不同靶向藥物之間的對比，而未見不同機制的靶向藥物聯(lián)用治療方案與單種靶向藥物治療方案之間的對比。盡管貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼的臨床療效顯著，但分子靶向藥物本身的高價格使得臨床應用望而卻步。羅氏制藥公司雖然采取了慈善贈藥活動以降低病患的經(jīng)濟壓力，但由于入選條件苛刻，收益人群并不是很多。因此，本課題的研究主要有兩個目

6、的:第一，通過藥物經(jīng)濟學分析聯(lián)用方案的經(jīng)濟性，為該方案大量應用于臨床進一步提供理論和數(shù)據(jù)支持;第二，為兩種靶向藥物進入醫(yī)保體系提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。
　　方法
　　本課題基于混合研究模式，即從美國國立衛(wèi)生研究院的服務網(wǎng)站中獲取研究相關的大型臨床試驗并結(jié)合實際臨床數(shù)據(jù)和回顧性分析方法對VEGF抗體靶向藥物貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR拮抗劑厄洛替尼治療方案與貝伐珠單抗單用方案進行對比分析，旨在得出最經(jīng)濟、有效的治療方案。
　　

7、本課題擬采用成本-效用分析方法對貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼治療方案和貝伐珠單抗單用方案進行系統(tǒng)的經(jīng)濟學評價。該方法綜合了藥物的療效（生物學指標）及病患在該治療方案下的生存質(zhì)量等問題，適用于像非小細胞肺癌這種慢性疾病。該方法通過建立數(shù)學模型（如Markov模型）推導兩種用藥方案的成本-效用，得出最佳用藥方案。首先對建立的數(shù)學模型進行驗證，判斷其是否符合本課題要求，具體操作:通過SAS軟件以非線性迭代法自行編程獲得尺度及形狀參數(shù);通過所得參數(shù)建

8、立所需的Weibull函數(shù)，然后驗證所建立的Weibull函數(shù)是否符合本課題要求;通過Weibull函數(shù)得到每個周期狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率，然后通過Treeage軟件進行模擬計算。
　　對輸入的參數(shù)進行回乘分析得到各用藥方案的成本-效用和增值成本-效用。然后對結(jié)果進行一元敏感性分析、蒙特卡洛模擬分析等，用于分析說明結(jié)果的可靠性。將得到的增值成本-效用與支付意愿值比較，評價貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼方案是否適于在我國推廣。
　　結(jié)果

9、　　根據(jù)Markov模型模擬120個周期得到貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用的累積質(zhì)量調(diào)整生命年為1.049個QALY，而貝伐珠單抗單用方案的累積質(zhì)量調(diào)整生命年為0.887個QALY，而累積成本分別為￥1，227，865.33元和￥761，024.27元，則ICUR為￥2，881，734.94元/QALY，該值遠大于支付意愿值148，053.00元，不具有成本-效用。一元敏感度分析結(jié)果表明:聯(lián)用方案的PFS效用值是最具有影響的因素，其次是該方案

10、的PS效用值，而其他影響因素對結(jié)果的影響較小。在概率敏感度分析中，增量成本-效應散點絕大多數(shù)位于支付意愿值曲線的左上側(cè)，且圖中人均GDP曲線己無法顯示，這說明與貝伐珠單抗單用方案相比較，貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用方案完全不具有成本效用。
　　外推性研究結(jié)果表明了ICUR大于天津地區(qū)的3倍人均GDP，說明貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用方案不適合在天津地區(qū)推廣，由于天津為我國人均GDP最高的地區(qū)，這又進一步說明了該治療方案在中國絕大地區(qū)同樣不