晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療綜述題庫

1、晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療（綜述）晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療（綜述）20150310來源：丁香園作者：張波曾幾何時(shí)，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化療。但是，其療效已經(jīng)到了一個(gè)瓶頸期，無法再進(jìn)一步?？上驳氖?，隨著人們對(duì)分子遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷增強(qiáng)，NSCLC被細(xì)分為各種不同的分子亞型，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向藥的應(yīng)用，明顯改善了NSCLC患者的預(yù)后。帶有表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重

2、排的腫瘤患者的一線治療中，化療并沒有一席之地，除非該患者的“可藥化驅(qū)動(dòng)基因（druggabledriveroncogene）”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上發(fā)布綜述，全面討論臨床相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因突變的情況、肺腺癌和鱗癌的最新分子分型、分子靶向藥物在治療中的地位及其耐藥機(jī)制。肺癌是腫瘤世界的頭號(hào)殺手。在2014年，預(yù)計(jì)將有224210名新確診的肺癌患者，而且其中大部分為晚期NSCLC。

3、在很長一段時(shí)間里，人類面對(duì)晚期NSCLC只能使用“含鉑類藥物的化療”這一招。這招與最佳支持治療相比，雖然一定程度上增加了患者總生存期（OS），但它的上限也僅限于20%的反應(yīng)率和810個(gè)月的中位生存期。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷進(jìn)展，人們慢慢嘗試識(shí)別導(dǎo)致NSCLC的關(guān)鍵基因突變。這些存在于癌基因上的遺傳變異能編碼調(diào)控細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)蛋白。癌基因依賴這個(gè)概念應(yīng)運(yùn)而生，而它存在的基礎(chǔ)，是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達(dá)”這一觀點(diǎn)。具體

4、到NSCLC，其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路（如ALK），從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時(shí)是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（af

5、atinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長足的發(fā)展。回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往少量無吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFRTKI治療的敏感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，1821號(hào)外顯子突變（最常見的是19號(hào)外顯子的缺失和21號(hào)外顯子上的L858R位點(diǎn)突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號(hào)外顯子的突變及20號(hào)外顯子的插入突變，占總

6、突變情況的5%10%。18號(hào)外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號(hào)外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致EGFRTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變?cè)趽碛星笆雠R床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和3050%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對(duì)于那些無吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)5060%。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（R）、無進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙