非小細胞肺癌靶向治療新進展

1、肺癌靶向治療新進展,,概 況,人的一生中患惡性腫瘤幾率為22%,2014中國腫瘤登記年報,肺癌5年生存率16.1%,,含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案,,,TP方案紫杉醇+順鉑,DP方案多西紫杉醇+順鉑,GP方案吉西他濱+順鉑,NP方案長春瑞濱+順鉑,AP方案培美曲塞+順鉑,EP方案依托泊苷+順鉑,IP方案依立替康+順鉑,化療療效已達到瓶頸,反應率20%,靶向治療,針對性地瞄準一個靶位在腫瘤分子治療方面指的就是針對某種癌細胞，或者

2、是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子進行治療。,靶向治療,,神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代,,吉非替尼治療6周,肺癌臨床治療策略的變革,,200520092015,2005年之前,化 療,2005-2009,化療 + 靶向治療,2009-2015,靶向治療 + 化療,2015年之后,靶向治療 + 化療 +免疫治療等,精準醫(yī)學 Precision Medicine,今晚,我提出 “精準醫(yī)學”計劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖

3、尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息，從而保護自己和家人的健康。 ----貝拉克·侯賽因·奧巴馬 2015.01.30,腫瘤分子靶向治療,細胞信號傳導通路抗腫瘤血管形成原癌基因和抑癌基因細胞因子及受體自殺基因等,肺癌驅(qū)動基因歷史,1982年第一個肺癌驅(qū)動基因：Ras(鼠類肉瘤病毒癌基因)突變 2004年EGFR（表皮生長因子受體）突變2007年ALK（間變性淋巴瘤酶）融合

4、基因突變2009年以后 30個驅(qū)動基因HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 ……,NSCLC 組織學分類及相關(guān)突變,Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested,Mutation found in 54% of tumors completely

5、 tested,NSCLC在高加索人群驅(qū)動基因突變譜,Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.,美國LCMC 肺腺癌結(jié)果,高加索人群NSCLC發(fā)生EGFR基因突變約占20%,NSCLC在亞洲人群驅(qū)動基因突變譜,中國檢測結(jié)果,,日本檢測結(jié)

6、果,EGFR是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因，約占50%,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,EGFR突變的優(yōu)勢人群,腺癌患者EGFR突變率50%不吸煙腺癌EGFR突變率60~70%鱗癌患者EGFR突變率10%,NSCLC 分子通路及潛在靶點,,EGFR-TKI 作用機制,,,NSCLC的個體化治療時代已經(jīng)到來,Heist RS, et al. Cancer

7、 Cell 2012; 21:448.,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,NO MEAT NO TREAT !,,,分子靶向藥物效果？,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH,

8、 et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,通過驅(qū)動基因選擇靶向治療可以延長患者OS,279例(28%)伴驅(qū)動基因突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究在有后續(xù)臨床隨訪信

9、息的938例患者中，總生存分析如下：,Johnson BE, et al. 2013 WCLC PL03.07.,2009年版國際肺癌分期與預后(p),Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,,,,手術(shù)后IIA~IIB 中位生存期3.5年,對于EGFR基因敏感突變患者，吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療,,NEJ002研究,M

10、aemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,中國EGFR突變檢測現(xiàn)狀,突變未知的腺癌患者面臨的治療選擇,,,WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析,5年隨訪證實吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個

11、月,對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！,Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,,,,,吉非替尼 VS 厄洛替尼 ？,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼治療EGFR外顯子21突變晚期患者的Ⅱ期研究,晚期NSCLC一線或經(jīng)治EGFR外顯子21突變DNA直接測序,隨機,厄洛替尼 150mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,Yang J

12、J, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,N= 35,N= 35,單中心、隨機、對照、II期研究主要終點：客觀緩解率 (ORR)次要終點無進展生存其（PFS）進展后生存期（PPS）總生存期 (OS)安全性,CTONG 0901: ORR,Patients (%),(n=609),Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,厄洛替尼N= 30,吉非替尼N=

13、32,CTONG 0901：PFS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,CTONG 0901：OS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,結(jié)論：CTONG0901的結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼對于外顯子21突變的患者ORR，PFS和OS沒有統(tǒng)計學差異，療效相似 。,檢測方法：直接測序法，ARMS法,（探針擴增阻滯突變系統(tǒng)法）,EGFR野生型怎么辦？,測序法與AR

14、MS法比較,ARMS法是靈敏度更高的方法,8~30%經(jīng)測序法檢測為EGFR陰性者經(jīng)ARMS法檢測為陽性,F Hirsch, et al. JCO 2006C Zhu, et al. JCO 2008T Mok, et al. Discovery Med 2009,換檢測方法：ARMS法比直接測序法更靈敏 但是靈敏是否意味著有效？檢測其它突變基因,EGFR野生型怎么辦？,97%突變基

15、因 相互排斥 (美國肺癌突變聯(lián)盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,檢測其它突變基因,ALK（間變性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸煙或少吸煙的肺腺癌，與EGFR基因突變有排它性，NSCLC中發(fā)生率5%，但EGFR及KRAS均為野生型的腺癌患者中陽性率30-42% 靶向藥物代表：克唑替尼,NSCLC驅(qū)動基因,EML4-ALK融合基因,一個精準藥物和個體化治療的典范,6%-7

16、%的NSCLC患者攜帶該融合基因 先后發(fā)現(xiàn)11種斷裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8a E17;ins30 A20：V8b,2007年-2011年 Crizotinib從發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵驅(qū)動基因到美國上市僅4年,,,,ROS-1融合基因：在NSCLC中發(fā)生率1%年輕，不吸煙或輕度吸煙的腺癌與其它驅(qū)動基因無重疊靶向藥物代表：克唑替尼,檢測其它突變基因,,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,檢

17、測方法：直接測序法，ARMS法檢測其它突變基因化療,,EGFR野生型怎么辦？,IPASS研究,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,隨機化時間 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼EGFR M- (n=91)卡鉑/紫杉醇EGFR M+ (n=129)卡鉑/紫杉醇EGFR M- (n=85),,,,,,,,,檢測方法：直接

18、測序法，ARMS法檢測其它突變基因化療,,靶向治療10~15% ？,（探針擴增阻滯突變系統(tǒng)法）,EGFR野生型怎么辦？,77%大多數(shù)患者在1月左右,多 久 能 起 效 ？,75%對TKI有效25%原發(fā)耐藥敏感性與突變位點有關(guān),EGFR突變患者靶向治療藥物一定有效嗎？,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變,Nature Review 2007, 7:169,-3-,抗藥性突變,敏感性突變,EGFR突變類型與吉非替尼敏感性,靶

19、向聯(lián)合化療VS靶向插入化療,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,,,化療和EGFR-TKI同步聯(lián)合未見臨床獲益,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herb

20、st, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,TKI誘導腫瘤細胞停滯于G1期，同時聯(lián)用影響了化療藥物的療效。交替治療或許可克服這一機制（化療→靶向？）。,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-8

21、8,插入治療FASTACT-II (CTONG0902),主要終點：PFS (獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展率、安全性、QOL283例(62.7%)標本適用于進行生物標記物分析241例進行了EGFR突變檢測；210例患者EGFR突變狀態(tài)未知,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,全組,檢測患者,EGFR突變狀態(tài),厄

22、洛替尼(n=49),安慰劑(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰劑(n=67),* n=8: 1例T790M(接受安慰劑)；1例S768I(接受安慰劑)；6例20外顯子突變(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰劑),研究中EGFR的突變狀態(tài),*,突變型亞組的PFS與OS,HR=0.25 (0.16-0.39)P<0.0001RR: 83.7% vs 14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.0092,,,

23、,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,時間 (月),PFS,,,GC-E (n=49),GC-P (n=48),,,,,,6.9,16.8,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,時間 (月),,,GC-E (n=49),GC-P (n=48),,,,20.6,31.4,,,,32,,8,,12,,20,,38,,28,,20,,12

24、,,4,OS,PFS,OS,,,,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,,,少：皮疹，腹瀉其它：罕見間質(zhì)性肺炎,靶向治療的副作用,NEJ002：易瑞沙顯著提高生活質(zhì)量和改善相關(guān)癥狀,Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.,靶向藥物會產(chǎn)生耐藥性嗎？,怎么處理？,EGFR-TKI：單藥用于晚期治療無法根治,三種臨床失敗模式,Yang JJ,

25、0;et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2,疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到?1,疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分達到?1,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小細胞肺癌分子靶向治療專家共識（201

26、3版）,臨 床 實 踐,,61名EGFR M+ 獲得性耐藥患者準備參加MSKCC的臨床試驗,EGFR-TKI停藥后的疾病“復燃”,EGFR TKI,PD,獲得性耐藥,7–21 天洗脫期,臨床試驗,,mPFS19個月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,仍有依賴TKI控制的腫瘤,,,EGFR-TKI耐藥的機制,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted;

27、Sequist, ASCO 2012.,EGFR-TKI獲得性耐藥機制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改變~60%,旁路激活~20%,機制不明~15-20%,,EGFR-TKI耐藥機制,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,,ARCHER 1009,研究結(jié)論：在晚期非選擇NSCLC的二/

28、三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,LUX-Lung 8：研究設計,阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼2014 ESMO報告時，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長PFS，達到主要終點HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4

29、 vs. 1.9個月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,OS的主要分析 (N=795),中位隨訪18.4個月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,,LUX-Lung 7A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-lin

30、e treatment of patients with EGFR mutation–positive advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation,1st generation vs 2nd generation

31、,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,,第三代EGFR-TKI的療效和安全性--2014 ASCO,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血漿檢測T790M是一種可行的替代組織檢測的方法,,,,188可評價客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實驗室檢測組織和血漿T790M的結(jié)果,無論是組織或血漿檢測的

32、T790M均顯示相似的ORR并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進來,其他耐藥基因?qū)衔锏难邪l(fā)進展,Cancer Month 00, 2014,更多的靶向藥物被寫入指南,盲目靶向治療？,各種原因無法活檢怎么辦？,突變狀態(tài)未知患者的PFS,,盲目靶向治療：建議優(yōu)勢人群體液活檢,各種原因無法活檢怎么辦？,用癌性胸水檢測EGFR突變,*用肺腺癌胸水中細胞檢測EGFR突變,* Kimura et al. Cancer Sc

33、i 2006; 7 (7):642-648,EGFR突變檢出率: ARMS法35%；測序法13%,**用胸水中細胞及無細胞液同時檢測EGFR突變,EGFR突變檢測: 細胞成份與無細胞液均可，突變富集PCR法比測序法敏感,**Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60:175-182,用胸水檢測腫瘤EGFR突變需要敏感方法用胸水中細胞及無細胞液均可檢測EGFR突變，且檢出率基本相同目前缺少胸水與腫瘤組織直接對比

34、（配對樣本檢測）數(shù)據(jù)，故對其敏感度與 特異性尚無結(jié)論,Cancer Sci. 2006;97(7):642-8. Int J Cancer. 2006;119(10):2353-8. Chang Gung Med J. 2006;29(4):373-9. Br J Cancer. 2006;95(10):1390-5. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(9):1341-7.,國內(nèi)外胸水

35、標本EGFR檢測的研究,用外周血cfDNA檢測腫瘤EGFR突變,敏感性: 75%; 特異性: 97%.（注：腫瘤組織為測序法檢測）,ARMS法檢測cfDNA中EGFR突變,Kimura et al. Br J Cancer 2007; 97(6): 778-784,數(shù)字PCR檢測cfDNA中EGFR突變,敏感性: 79%; 特異性: 100%.（注：腫瘤組織為數(shù)字PCR及測序法檢測）,Yung et al. Clin Cancer

36、Res 2009;15(6): 2076-2084,PCR/dHPLC檢測cfDNA中EGFR突變,敏感性: 82%; 特異性: 90%.,Bai et al. J Clin Oncol 2009; 27:2653-2659,用外周血cfDNA檢測腫瘤EGFR突變,T790M突變率：36/66(54.5%),Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstract 11049.,16.7%（6/36）例僅有T790M突變，8

37、3.3(30/36)例T790M突變和敏感突變共存9.1%（6/66）患者僅有EGFR敏感突變36.4%（24/66）患者未檢測到EGFR突變,,T790M positive rate:54.5%(33/36),展 望,體 液 活 檢,痰液？肺泡灌洗液？尿液？,尿液循環(huán)腫瘤DNA中動態(tài)檢測EGFR T790M,22個接受EGFR-TKI治療患者中15人（檢出率68%）尿液中檢測到T790M突變（二代測序法）其中10人組織中也

38、檢出T790M突變T790M早于影像學進展3個月就能在尿液中檢測到,Hatim H,etal. 2015ASCO abstract:8081,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,,33歲，非吸煙，EGFR&KRAS&ALK均（-）新發(fā)現(xiàn)存在KIF5B-RET融合基因表達肺腺癌發(fā)生率4.3%-8%,Cancer Discovery.2011,肺鱗癌其他的可能靶點,FGFR1(纖維母細胞生長因子受體)：約20%肺鱗癌