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1、核糖體幾乎存在于所有細(xì)胞中,作為蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所,核糖體是一切細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ)。核糖體的合成是一個(gè)復(fù)雜而又相當(dāng)消耗能量的過(guò)程。在真核細(xì)胞中,核糖體的合成需要三種RNA聚合酶,四種核糖體RNA(rRNA),約70種小核仁RNA(snoRNA),82種核糖體蛋白和超過(guò)200種的非核糖體蛋白。遺傳突變導(dǎo)致核糖體合成過(guò)程紊亂會(huì)導(dǎo)致一系列的疾病,人們將這一類(lèi)疾病稱(chēng)為核糖體病。盡管所有核糖體病都有核糖體合成過(guò)程的異常,但是它們卻表現(xiàn)出不同的臨床癥狀,
2、致病機(jī)制以及潛在的治療方法。核糖體病的癥狀常常包括消化器官與顱面軟骨缺陷,血細(xì)胞異常以及易發(fā)癌癥等。為了研究核糖體病的機(jī)制,人們建立了很多相關(guān)的動(dòng)物模型。斑馬魚(yú)作為一種研究胚胎早期發(fā)育的理想模式動(dòng)物,越來(lái)越多地被應(yīng)用于核糖體病機(jī)制的研究。研究者在斑馬魚(yú)中構(gòu)建了很多尚未在人類(lèi)核糖體病中檢測(cè)到的核糖體相關(guān)基因的突變模型,為核糖體病的鑒定提供了新的參考基因同時(shí)也為核糖體病的機(jī)制的研究與治療方案的篩選提供了重要的研究載體。
Ltv1是
3、一種非核糖體蛋白,參與40s核糖體亞基的運(yùn)輸。在酵母,果蠅和人類(lèi)細(xì)胞系中, ltv1缺陷會(huì)導(dǎo)致18s rRNA加工過(guò)程的異常。酵母中缺失ltv1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。在果蠅中敲除 ltv1會(huì)導(dǎo)致果蠅幼蟲(chóng)的發(fā)育阻滯并在幼蟲(chóng)期死亡。這些研究都表明 ltv1是一個(gè)功能保守的核糖體合成相關(guān)的基因。但是目前關(guān)于 ltv1在脊椎動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程中的功能的研究較少。
我們利用CRISPR/Cas9技術(shù)在斑馬魚(yú)中敲除了ltv1,獲得了兩種突
4、變類(lèi)型ltv1Δ7和ltv1Δ14。ltv1-/-突變體中的18s rRNA加工過(guò)程異常,這表明了ltv1在rRNA加工中功能的保守性。觀察發(fā)現(xiàn),5dpf時(shí)ltv1-/-突變體表現(xiàn)出頭部稍小,心包水腫,魚(yú)鰾不能充氣,腸道不能回轉(zhuǎn)以及卵黃吸收不良的表型。由于很多核糖體病患者都表現(xiàn)出消化器官缺陷,顱面骨骼以及血液系統(tǒng)異常等癥狀,因此,我們著重觀察了ltv1-/-突變體在這三個(gè)方面的表型。研究發(fā)現(xiàn),ltv1-/-突變體的顱面軟骨中的麥克爾軟骨
5、變小,顎方骨變彎并且角舌骨和5對(duì)角腮骨全部缺失。在消化器官中,ltv1-/-突變體的肝臟,腸道和外分泌胰腺表現(xiàn)出明顯的發(fā)育不良。肝臟發(fā)育的起始與細(xì)胞分化并不受影響。在血液細(xì)胞中,ltv1-/-突變體的永久造血中的各種血液細(xì)胞包括造血干細(xì)胞前體細(xì)胞(HSPC),紅細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞都顯著減少,而原始造血中紅細(xì)胞前體和髓系細(xì)胞前體并不受影響。這些表型都與核糖體病的癥狀相似。進(jìn)一步分析表明ltv1-/-突變體外分泌胰腺和H
6、SPC的缺陷是由于外分泌胰腺前體細(xì)胞以及HSPC的增殖減少導(dǎo)致的,而凋亡水平在 ltv1-/-突變體中沒(méi)有明顯變化。很多核糖體病的動(dòng)物模型都報(bào)道了p53參與的機(jī)制,而在ltv1-/-突變體中,p53的靶基因Δ113p53和p21表達(dá)明顯上升,但是下調(diào)p53卻不能挽救ltv1-/-突變體的表型。
綜上所述,我們構(gòu)建了ltv1-/-的斑馬魚(yú)突變體,并驗(yàn)證了ltv1在18s rRNA加工中的保守作用,同時(shí)揭示了 ltv1對(duì)于消化器官
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