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文檔簡介
1、研究背景及目的
腦膠質瘤是顱內最常見的腫瘤,大部分具有浸潤生長的特點,且由于血腦屏障(Brain blood barrier,BBB)的存在使對比劑不能進入腫瘤部位,術中邊界難確定,故膠質瘤術后易復發(fā)、預后差。因而早期診斷、腫瘤輪廓的顯示成為影響預后的關鍵因素。隨著納米技術的迅速發(fā)展,將對比劑絡合納米粒子聚合物成靶向對比劑后,能夠穿透血腦屏障、與腫瘤特異性結合、延長對比劑半衰期,為腦膠質瘤的早期診斷提供可能,大大推動了腦腫瘤影
2、像學早期成像的發(fā)展。在本研究中,我們合成了一種多功能的靶向對比劑,包括與血管內皮及腦膠質瘤細胞特異性結合的配體Angiopep2、磁共振成像部分(Gd3+)和熒光體外成像部分(FITC)。本實驗旨在對比劑能穿透血腦屏障并聚集于腦膠質瘤所在部位,同時利用非侵襲性MRI技術追蹤其體外細胞攝取,動態(tài)觀察腫瘤的顯像時間及輪廓邊界。這種兼具血管及腫瘤雙靶向功能的納米技術,利用影像學早期診斷腫瘤并評價腫瘤預后(包括術前和術后殘留隨訪)的效果,為中樞
3、神經系統(tǒng)疾病的術前診斷提供了一些新的思路,將有助于膠質瘤預后的改善。
材料與方法
1.雙靶向納米聚合物的合成和特征:高分子納米聚合物聚N,N-二乙基丙烯酰胺的合成;將TE固定,測定不同TR值下,Gd3+濃度分別為0-0.06mmol/l的Ang-NP-Gd和alkymyl-DOTA-Gd的信號強度,比較兩者的弛豫率;將C6與不同濃度的NP和Ang-NP培養(yǎng)48h后,在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定570nm下的吸光度,比較兩組
4、的細胞存活率與濃度的關系。
2.體外雙級靶向性評價:用流式細胞儀測定C6細胞、血管內皮細胞分別與標有FITC的靶向對比劑和非靶向對比劑培養(yǎng)30min、4h、24h后的熒光強度;分A組NP-FITC,B組Ang-NP-FITC,C組C6細胞球與Angiopep-2作用60min后,再加Ang-NP-FITC;用流式細胞儀測定C6膠質瘤腫瘤球與三組作用30min、4h、24h時的熒光強度。
3.動物實驗:18只清潔級雄性
5、SD大鼠,約250-280 g;將對數(shù)生長期鼠C6膠質瘤細胞注入大鼠右側尾狀核,建立大鼠C6腦內膠質瘤模型;測量并繪出不同時間時對應的腫瘤最大層面的體積大小的曲線;腦膠質瘤模型建立后第4-20天分別用Ang-NP-Gd和DOTA-Gd增強掃描,1.5T MRI掃描采集的圖像傳至adw4.4工作站,在腫瘤最大層面測量不同時間腫瘤強化程度、腫瘤邊界、CNR;剝離大鼠腦腫瘤完整下來并行HE染色。
結果:
1. Ang-NP
6、-Gd的弛豫率明顯高于alkymyl-DOTA-Gd;靶向和非靶向對比劑對C6細胞的毒性可忽略。
2. C6細胞及血管內皮細胞對Ang-NP-FITC有明顯的攝取;C6腫瘤球對三組攝取率順序為:Ang-NP-FITC>NP-FITC>Ang-NP-FITC+Angiopep-2。
3.腫瘤體積大小與時間呈指數(shù)關系;Ang-NP-Gd能使腫瘤早期強化,邊界較DOTA-Gd更清晰;CNR隨時間增大,在12h達峰值。
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