不同降糖藥物對非酒精性脂肪性肝病的影響.pdf

1、目的:
　　50-75％2型糖尿病(T2DM)患者合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)，治療NAFLD穩(wěn)定患者血糖，減少心、腦血管疾病風險。本研究從人群研究和動物實驗兩個方面觀察不同降糖藥物對NAFLD的影響。
　　方法:
　　1、單中心、隨機分組、開放、對照試驗，90例近3月未用降糖藥T2DM伴NAFLD患者，HbA1c7-14％，隨機給予利拉魯肽、二甲雙胍或格列齊特緩釋片，共24周。
　　2、31只Sprague

2、-Dawley(SD)大鼠隨機分為四組，正常飼料對照組（NC組）、高脂飼料模型組（HF組）、高脂飼料+艾塞那肽組（HF+Exe組），高脂飼料+羅格列酮二甲雙胍合劑組（HF+LM組），8周后開始干預。16周后處死大鼠，檢測生化，血清游離脂肪酸(FFA)、肝臟甘油三酯(TG)含量，肝組織病理變化，測定血清及不同脂肪組織脂肪細胞因子水平。
　　結(jié)果:
　　1、中期統(tǒng)計患者基線資料無差別，結(jié)束12周和24周隨訪三組患者體重均下降，利

3、拉魯肽組和二甲雙胍組體重下降超過格列齊特緩釋片組。結(jié)束12周隨訪三組患者腰圍均減少，格列齊特緩釋片組逐漸超過基線水平，與利拉魯肽組比較有顯著差異。
　　2、結(jié)束24周隨訪三組患者肝臟脂肪含量均減少，利拉魯肽組肝臟脂肪含量減少超過格列齊特緩釋片組，肝脂下降與體重下降呈正相關(R=0.413，P=0.009)。
　　3、結(jié)束12周，24周隨訪三組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)下降，三組同一時間點均值之間及與同一時

4、間點與基線差值無差異。
　　5、結(jié)束12周隨訪HbA1c下降2.57-2.81％，結(jié)束24周隨訪12周HbA1c下降2.25-3.09％，24周下降2.24-3.30％，三組間治療前及隨訪12周、24周后無差別。完成12周隨訪，HbA1c≤7％患者比例，利拉魯肽組和二甲雙胍組多于格列齊特緩釋片組。24周時HbA1c≤7％及≤6.5％比例，利拉魯肽組和二甲雙胍組多于格列齊特緩釋片組。
　　6、完成24周隨訪患者基線方便面餐各點

5、血糖無差別，24周時，利拉魯肽組30'，60'，120'血糖低于格列齊特緩釋片組，60'血糖低于二甲雙胍組。
　　7、完成12周及24周隨訪患者，2周時患者空腹血糖(FBG)及餐后2小時血糖(PBG)下降。三組患者同一隨訪時間點FBG無差異;結(jié)束12周隨訪患者格列齊特緩釋片組2周、4周、12周PBG高于利拉魯肽組，二甲雙胍組12周PBG高于利拉魯肽組;結(jié)束24周隨訪患者，格列齊特緩釋片組2周、4周、12周、24周PBG高于利拉魯肽

6、組。
　　8、結(jié)束12周隨訪三組患者血清TG、膽固醇(CH)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降，三組間下降值無差別;利拉魯肽組血清CH在4周低于基線水平，格列齊特緩釋片組和二甲雙胍組血清CH在12周低于基線水平;三組患者血清HDL-C在4周及12周與基線水平無差異。結(jié)束24周隨訪利拉魯肽組患者血清TG各隨訪點明顯低于基線水平，格列齊特緩釋片組血清TG在4周、12周明顯低于基線水平，24周與基線無差異，二甲雙胍組患者TG在4周明

7、顯低于基線水平，12周、24周與基線比較無差異。結(jié)束12周及24周三組患者各隨訪時間點血清尿酸(UA)與基線比較無差異。
　　9、在動物實驗中，與NC組相比，5-8周開始未進行藥物干預的高脂大鼠體重開始明顯高于正常對照組。
　　10、16周HF組大鼠體重、肝指數(shù)、肝臟TG、血清AST、ALT、TG、FFA、（胰島素抵抗指數(shù)）HOMA-IR均明顯升高，肝組織存在明顯的脂肪變;口服葡萄糖耐量(0GTT)120分鐘血糖升高，脂肪組

8、織脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素基因表達及血清脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素下降，脂肪組織廋素基因表達及血清廋素上升。
　　11、第9周開始應用艾塞那肽的HF+Exe組大鼠在16周與HF組相比，體重、肝指數(shù)、肝臟TG、血清ALT、TG、TC、LDL-C、FFA、HOMA-IR明顯降低，肝組織脂肪變減輕;0GTT30分鐘、60分鐘及120分鐘血糖明顯下降，脂肪組織脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素基因表達及血清脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素上升，脂肪組織廋素基因表達下調(diào)。
　　12、第9周開始

9、給予羅格列酮二甲雙胍合劑的HF+LM組大鼠在16周與HF組相比，肝臟TG、血清TG、TC、FFA明顯降低，肝組織脂肪變減輕;OGTT60分鐘及120分鐘血糖下降，脂肪組織脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素基因表達及血清脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素上升，脂肪組織廋素基因表達及血清廋素下降。
　　13、與HF+LM組大鼠比較，HF+Exe組大鼠有有更多大鼠肝臟脂肪病變不明顯，沒有中度以上病變大鼠;與HF組大鼠比較，與HF+LM組大鼠肝指數(shù)及肝功能有下降趨勢，但未達到統(tǒng)

10、計學差異。
　　結(jié)論:
　　1、本研究中期結(jié)果提示對于近期沒有使用降糖藥物合并NAFLD的T2DM患者，應用利拉魯肽、格列齊特緩釋片或二甲雙胍24周均能達到減重、減少肝臟脂肪含量，改善肝功能及血糖的有效達標。
　　2、利拉魯肽和二甲雙胍減重及降低肝脂含量效果更優(yōu)，在控制血糖接近正常值且無低血糖風險方面優(yōu)于格列齊特緩釋片，可能與這兩種藥物減重和改善脂肪肝更有效相關。
　　3、與二甲雙胍相比，利拉魯肽減重更快，血糖接