芳香化酶與細(xì)胞色素P450還原酶的相互作用及小分子抑制劑的虛擬篩選.pdf

1、乳腺癌是危害女性健康的重大疾病，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)乳腺癌治療研究的不斷深入，這一疾病的治療方法已經(jīng)逐漸為人們所掌握。芳香化酶(Aromatase，CYP19)是激素依賴型乳腺癌治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)，它是雌激素生成過程中最后一個(gè)步驟的限速酶，抑制其活性可以顯著降低人體內(nèi)雌激素水平從而達(dá)到對(duì)雌激素型乳腺癌的治療作用。因此，在眾多的治療手段中，芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitors，AIs)成為一大研發(fā)熱點(diǎn)，與此同時(shí)，

2、關(guān)于芳香化酶及其作用機(jī)制的研究也越來越引起人們重視。
　　本研究通過基于模板的蛋白質(zhì)疊合方法構(gòu)建了人類芳香化酶和開口形式的突變體NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(mutant NADPH-Cytochrome P450 Reductase，mCPR)的復(fù)合結(jié)構(gòu)。利用NAMD程序進(jìn)行了所得復(fù)合物的分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算得到穩(wěn)定的CYP19-mCPR復(fù)合物結(jié)構(gòu)。分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算結(jié)果表明mCPR以開口形式從背面穩(wěn)定地與CYP19結(jié)合，存在于

3、結(jié)合面的氫鍵和四個(gè)鹽橋加強(qiáng)了兩個(gè)蛋白質(zhì)之間的相互作用。本研究通過HARLEM軟件計(jì)算得出電子從mCPR轉(zhuǎn)移到CYP19的最理想的途徑。從FMNH2到血紅素的有溶劑參與和無溶劑參與的電子轉(zhuǎn)移速率常數(shù)分別為1.04×106 s-1和4.86×105 s-1，這表明水作為溶劑可以促進(jìn)從FMNH2到血紅素的電子轉(zhuǎn)移。除此之外，還通過構(gòu)建藥效團(tuán)模型對(duì)ZINC數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了小分子抑制劑的虛擬篩選，共篩選了556個(gè)數(shù)據(jù)庫文件約1200萬個(gè)化合物，共得到