細胞色素P450抑制劑虛擬篩選與分子對接.pdf

1、細胞色素 P450酶(cytochrome P450,CYP450)是人體內重要的藥物代謝酶,其負責90％以上的藥物分子代謝。由于 CYP450介導的藥物間相互作用可引發(fā)藥物的嚴重不良反應,因而 CYP450抑制劑的早期篩選對相關藥物開發(fā)和個性化醫(yī)療均具有重要的理論意義和實際應用價值。
　　論文以細胞色素氧化酶CYP2C19,2C9和1A2三種亞型為研究對象,采用分子全息和 MACCS結構表征方法,結合偏最小二乘判別分析(part

2、ial least squares discrimination analysis, PLSDA)和支持向量機(support vector machine,SVM)分類技術,分別建立了基于分子全息指紋和 MACCS指紋的CYP450抑制劑篩選模型,并取得了較優(yōu)的預測結果。與以往研究相比,論文所建立的最優(yōu)SVM預測模型,具有樣本容量大、計算簡單快速、可解釋性與預測性較強等特點。在此基礎上,論文分別對以上3個體系訓練集樣本中部分抑制劑進行

3、了分子對接研究,并就抑制劑的分子作用模式與活性口袋關鍵殘基位點進行了探索性研究。
　　論文主要研究結果:
　　①CYP2C19抑制劑預測模型及分子對接:從12,240個樣本分子信息入手,基于分子全息和MACCS描述子分別建立了PLSDA和SVM分類預測模型。研究結果顯示:最優(yōu)模型為基于17個分子全息和MACCS描述子的SVM模型,其對5387個訓練集樣本和5383個測試集樣本的預測準確性(Accuracy, Acc)、靈敏度

4、(sensitivity, Sen)、特異性(specificity, Spe)和馬修斯相關系數(Matthews correlation coefficient, MCC)分別為75.53％、78.13％、73.54％、51.24％和75.29％、76.69％、74.22％、50.51％。此外,論文采用1470個樣本的測試數據集II對最優(yōu)SVM模型預測能力做了進一步驗證,結果顯示:Acc、Sen、Spe、MCC分別為76.53％、47

5、.12％、81.38％、23.73％。分子對接分析表明:分子空間立體互補性、疏水性以及氫鍵作用與CYP2C19抑制活性密切相關,其中Phe476,Phe114,Ala297,Thr301,Glu300等殘基在配體與受體相互作用中起著尤為重要的作用。
　?、?CYP2C9抑制劑預測模型及分子對接:應用分子全息和MACCS描述子對13,890個樣本分子進行結構表征,分別建立了PLSDA和SVM分類預測模型。研究結果顯示:最優(yōu)模型為基于

6、14個分子全息和MACCS描述子的SVM分類模型,其對6179個訓練集樣本和6177個測試集樣本預測的Acc、Sen、Spe、MCC分別為73.78％、78.07％、71.67％、47.03％和72.75％、78.11％、70.12％、45.51％;此外,對1534個樣本的外部測試集II預測的Acc、Sen、Spe、MCC分別為71.90％、48.78％、74.67％、16.17％。分子對接分析表明:疏水作用,氫鍵作用,苯環(huán)結構間的π-

7、π相互作用與抑制劑分子的抑制活性密切相關;Arg108,Phe476,Phe114, Glu300在抑制劑分子與受體活性位點作用中發(fā)揮至關重要的作用。
　?、?CYP1A2抑制劑預測模型及分子對接:基于分子全息和MACCS表征方法建立了CYP1A2抑制劑的分類預測模型,其最優(yōu)模型為由19個描述子(分子全息+MACCS)組成的SVM分類模型,其對6396個訓練集樣本預測的Acc、Sen、Spe、MCC分別為80.05％、83.51％

8、、77.09％、60.43％;對外部測試集I(6395個樣本)和外部測試集II(2581個樣本)預測的Acc、Sen、Spe、MCC分別為77.89％、81.74％、74.59％、56.19％和61.57％、53.21％、79.93％、31.04％。分子對接分析表明:疏水作用,芳香環(huán)之間的π-π相互作用,分子空間立體互補性以及分子平面度對抑制劑分子的抑制效力極為重要,芳香族氨基酸在配體與受體相互作用中起著尤其重要的作用。
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