新型Porcupine抑制劑以及新型神經(jīng)炎癥抑制劑的設(shè)計、合成和活性研究.pdf

1、本文對新型Porcupine抑制劑以及新型神經(jīng)炎癥抑制劑的設(shè)計、合成和活性進行了研究。本研究分為兩個部分：
　　第一部分：新型Porcupine抑制劑的設(shè)計、合成和活性研究。Wnt信號通路是一條進化上高度保守、對控制胚胎發(fā)育和細胞的增殖、分化有重要作用的信號傳導通路。但異?；罨腤nt信號通路在許多腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移過程中起了舉足輕重的作用。Porcupine是一種O-?；D(zhuǎn)移酶，通過棕櫚?；饔眯揎梂nt蛋白。只有經(jīng)過棕櫚?；饔?/p>

2、的 Wnt蛋白才能分泌到細胞膜外并成為有活性的信號分子。因此Porcupine成為了抗癌治療研究的重要分子靶位。設(shè)計合成了一系列新型Porcupine抑制劑，并對其抑制Wnt信號通路的活性進行了研究。首先，我們對化合物的連接臂進行了初步探索。連接臂的長度以及原子的具體組成對化合物的活性影響較大。我們發(fā)現(xiàn)以α-氧代酰胺或磺胺作為連接臂時化合物具有較好的活性。接著，我們又設(shè)計合成了一系列磺胺類衍生物。在這類化合物中，最好的化合物活性為30n

3、M。為了進一步提高化合物的活性和理化性質(zhì)，我們根據(jù)分子雜交原理設(shè)計合成了一系列三環(huán)類化合物。在這一類具有新型骨架的化合物中，大部分化合物都有很好的活性，比如化合物51-54的活性分別為1.4、3.5、0.45和2.3nM。其中，化合物54還具有很好的化學穩(wěn)定性、血漿穩(wěn)定性以及肝微粒體代謝穩(wěn)定性。并且化合物54具有很好的藥代動力學數(shù)據(jù)，生物利用度達到30％。更重要的是化合物54的藥代動力學數(shù)據(jù)表明該化合物可以在動物模型上做進一步的藥效學實

4、驗。我們將對這一類具有新型骨架的三環(huán)類化合物做更深入地構(gòu)效關(guān)系研究。GNF-1和DC-9是諾華公司研發(fā)的兩個Porcupine抑制劑，都具有很好的活性，但它們的酰胺鍵是相反的。因此我們又設(shè)計合成了一系列具有新型骨架的三環(huán)Ⅱ類化合物。在這一類化合物中，大部分化合物也具有較好的活性，比如化合物70、73和80的活性分別為6.2、0.5和3.1 nM。其中，化合物73的活性（0.5 nM）最好，比臨床藥物LGK974的活性（0.9 nM）提高

5、1倍。并且化合物73還具有很好的化學穩(wěn)定性、血漿穩(wěn)定性以及肝微粒體代謝穩(wěn)定性。
　　第二部分：新型神經(jīng)炎癥抑制劑的設(shè)計、合成和活性研究。神經(jīng)炎癥在一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥和多發(fā)性硬化等的進展中起到非常重要的作用。小膠質(zhì)細胞在腦部的先天免疫中發(fā)揮作用，但其長期的炎癥活化也具有神經(jīng)毒性。抑制小膠質(zhì)細胞非正常炎癥激活可以緩解神經(jīng)損傷和退化。因此，這可能成為一個治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。合成了一系列非甾體抗炎藥的共

6、軛物，并且評價它們在由脂多糖激活的小膠質(zhì)細胞中的抗炎效果。在上述合成的化合物中，化合物NI-8（雙氯芬酸-半胱胺共軛物）和NI-11（雙氯芬酸-白藜蘆醇共軛物）能夠抑制由脂多糖激活的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生一氧化氮，并且?guī)缀鯖]有細胞毒性?；衔颪I-8還能顯著抑制TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS表達。進一步的機制研究表明化合物NI-8能抑制由脂多糖激活的BV-2小膠質(zhì)細胞的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化和轉(zhuǎn)錄激活因子（AP-1）活