新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計，合成和活性研究.pdf

1、乙酰膽堿酯酶(AChE)是與突觸體相關(guān)聯(lián)的一種蛋白酶,可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在膽堿能突觸間隙的水解。乙酰膽堿酯酶抑制劑在體內(nèi)抑制乙酰膽堿酯酶,使乙酰膽堿水解減慢,突觸間隙乙酰膽堿含量增多。乙酰膽堿酯酶抑制劑,農(nóng)業(yè)上用于殺蟲劑,臨床上用于治療老年癡呆。
　　 我們發(fā)現(xiàn)硝基胍(包括其電子等排體氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亞胺咪唑啉(及其等排體)包含在一系列具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物的結(jié)構(gòu)中,經(jīng)過對比已知乙酰膽堿酯酶抑制劑的

2、作用模式以及含2-硝基亞胺咪唑啉結(jié)構(gòu)的新煙堿殺蟲劑的作用模式,本文首次明確提出硝基胍(包括其電子等排體氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亞胺咪唑啉(及其等排體)可以作為新型乙酰膽堿酯酶抑制劑設(shè)計的重要藥效團(tuán)這一概念,并且將其引入他克林,石杉堿甲等結(jié)構(gòu)中,對其進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 本課題以已報道的一個具有強乙酰膽堿酯酶抑制活性的三環(huán)氰基胍結(jié)構(gòu)作為先導(dǎo),對其進(jìn)行開環(huán)處理,制備得到7個開環(huán)衍生物；用2-硝基乙脒和氰基胍分別替

3、代石杉堿甲的簡化單體-5-氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮和他克林的氨基,希望保留陽離子特性的同時增多在乙酰膽堿酯酶內(nèi)部的作用位點。制備了17個化合物。根據(jù)雙中心理論,通過選擇兩個分別與酶催化活性中心和外周陰離子位點相結(jié)合的配基部分進(jìn)行連接,制備了2個化合物。完成了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確證,采用離體乙酰膽堿酯酶活性測試完成了對目標(biāo)化合物的活性測定。其中5個化合物表現(xiàn)出一定的抗膽堿酯酶活性,1個化合物活性達(dá)到了微摩爾級別,這些結(jié)果