甘草次酸--芍藥苷和硝酸益康唑--曲安奈德透皮（皮膚）給藥系統(tǒng)構建和體內(nèi)外評價.pdf

1、通過皮膚將藥物輸送進入體內(nèi)的給藥系統(tǒng)分為透皮治療系統(tǒng)(Transdermal Therapeutic System，TTS)和皮膚治療系統(tǒng)（Dermal Therapeutic System，DTS）兩類，分別用于治療全身疾病和皮膚局部疾患（包括皮下組織）。本文選擇甘草次酸-芍藥苷貼劑和硝酸益康唑-曲安奈德膠帶，分別代表上述兩種類型的給藥系統(tǒng)進行研究。
　　芍藥甘草湯是源自張仲景的《傷寒論》的經(jīng)典方劑，具有緩急止痛的治療效果，即能

2、夠緩解痙攣并達到止痛的目的?，F(xiàn)代藥理學研究表明，其主要藥效成分是甘草次酸(glycyrrhetiniC acid，GA)和芍藥苷(paeoniflorin，PF)。硝酸益康唑(econazole nitrate，ECN)是一種唑類的抗真菌藥物，曲安奈德(triamCinolone acetonide，TA)是一種糖皮質激素，具有抗炎的效果。臨床上常常聯(lián)合使用ECN和TA，用于治療各種真菌感染性的皮膚炎癥。
　　本研究中，首先在實驗

3、室此前關于GA-PF經(jīng)皮吸收研究的基礎上，繼續(xù)進行優(yōu)化，構建GA-PF的TTS。通過體外經(jīng)皮滲透實驗，最終選擇壓敏膠DURO-TAK(R)87-4098作為GA-PF貼劑的基質。同時，開展ECN-TA的DTS研究，考察ECN和TA兩種藥物的溶解度和輔料對藥物的皮膚儲留和經(jīng)皮滲透性的影響，參照此前GA-PF貼劑研究時使用的溶劑和有機酸/堿等組分對藥物經(jīng)皮滲透的作用規(guī)律，優(yōu)化并構建了ECN-TA的DTS，可以使兩種藥物在裸鼠皮膚的吸收與作為

4、對照的市售Pevisone(R)乳膏無顯著性差異。
　　制劑中藥物雜質的產(chǎn)生與控制是TTS/DTS構建中的關鍵問題之一。在藥物與壓敏膠的相容性實驗中，發(fā)現(xiàn)TA在幾種壓敏膠中會出現(xiàn)含量降低的現(xiàn)象，研究結果表明，這種降解反應與壓敏膠中存在的自交聯(lián)劑有關。同時還發(fā)現(xiàn)，在膠帶中ECN容易被氧化，這種氧化反應此前并未見于ECN在其他劑型，也未被收錄于各國藥典中。本研究揭示了這種氧化產(chǎn)物輔料中微量引發(fā)劑AIBN和金屬離子有關，處方中PEG40

5、0中的金屬離子發(fā)揮了主要作用。ECN的降解可以通過在處方中加入抗氧劑和金屬離子絡合劑進行抑制。
　　最后對GA-PF貼劑和ECN-TA膠帶進行體外/體內(nèi)評價研究。建立了小鼠痛經(jīng)模型，評價GA-PF貼劑的鎮(zhèn)痛效果，結果表明，對于痛經(jīng)模型小鼠，GA-PF貼劑與陽性對照藥物（美洛昔康）的鎮(zhèn)痛效果無顯著性差異;由于GA和PF的鎮(zhèn)痛作用機理不同，選擇使用Bliss法評價其聯(lián)合作用，顯示GA-PF貼劑中兩種藥物具有協(xié)同鎮(zhèn)痛效應。將GA-PF貼

6、劑對痛經(jīng)模型小鼠給藥后，在特定時間點記錄小鼠的扭體反應次數(shù)，采集皮膚、皮下肌肉層和血漿樣品，分析藥物的局部組織分布、藥代動力學參數(shù)和PK/PD相關性特征。研究結果顯示，10％GA-10％PF貼劑的鎮(zhèn)痛作用效果滯后于GA血藥濃度的變化24h，但在給藥后的48h內(nèi)都維持平穩(wěn)的鎮(zhèn)痛作用，展現(xiàn)了持續(xù)的解痙抗炎治療效果。對于ECN-TA膠帶，本研究針對其臨床上皮膚局部應用特點，進行了體內(nèi)/體外評價。比較了膠帶中ECN和TA兩種藥物經(jīng)不同厚度鼠皮的

7、滲透動力學，以及在小鼠給藥部位皮膚中的藥代動力學。使用不同厚度鼠皮進行的離體皮膚滲透實驗結果說明，ECN-TA膠帶應用于較厚皮膚時，ECN更傾向于滯留于皮膚的表層，而TA可能達到皮膚的深層，符合兩種藥物的臨床治療目的，更有利于兩種藥物不同藥效作用的發(fā)揮。ECN-TA膠帶中的兩種藥物在小鼠皮膚的藥代動力學研究中表現(xiàn)出明顯差異，ECN給藥后迅速達峰有利于快速起效，TA能夠維持藥物濃度穩(wěn)態(tài)，起到持續(xù)的抗炎作用。
　　綜上，對于復方的TT