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1、馬來酸卡比沙明(Carbinoxamine Maleate,CAM)是一種帶有溫和鎮(zhèn)靜作用的抗組胺類藥物,臨床上被用來治療兒童季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎。目前我國(guó)3500多種化學(xué)藥品制劑中,90%的藥品沒有兒童劑型,供兒童專用的不足100種,缺乏適合兒童服用的藥物及相應(yīng)的劑型是我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的一大短板。針對(duì)以上現(xiàn)狀,本課題以CAM為模型藥物,圍繞制備適合兒童口服的液體緩控釋制劑開展探究性實(shí)驗(yàn),主要分為以下五個(gè)部分:
一、CAM
2、藥物樹脂的制備
對(duì)CAM溶液進(jìn)行了全波長(zhǎng)掃描,確定了CAM的最大吸收波長(zhǎng),建立了不同介質(zhì)中體外分析方法;考察了溫度、藥物濃度、樹脂類型等因素對(duì)靜態(tài)載藥的影響,靜態(tài)載藥動(dòng)力學(xué)顯示,載藥過程屬于一級(jí)模型;考察了藥物濃度、流速、溫度對(duì)動(dòng)態(tài)載藥的影響,結(jié)果表明,高濃度、高流速,動(dòng)態(tài)載藥速度增加,穿透點(diǎn)出現(xiàn)早;通過比較分析,確定采用靜態(tài)載藥為CAM樹脂的制備方法,其最佳工藝條件為:100 mL濃度為3.0 mg·mL-1的CAM溶液,加
3、入300 mg Amberlite? IRP69,在25℃±0.5℃下進(jìn)行載藥,平衡時(shí)間為2 h。
二、CAM樹脂的結(jié)合機(jī)制與體外釋放
通過SEM、XRD、IR、DSC等檢測(cè)方法證明了CAM與樹脂的結(jié)合方式是一種化學(xué)結(jié)合;考察了藥物樹脂體外釋放過程中的溫度、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)離子濃度、介質(zhì)體積、介質(zhì)中反離子類型等因素對(duì)藥物釋放行為的影響,CAM樹脂釋放屬粒擴(kuò)散過程,其擴(kuò)散速率隨釋放溫度、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)離子強(qiáng)度、介質(zhì)體積的升高而升
4、高,并且隨著介質(zhì)中反離子類型的不同釋放行為也發(fā)生相應(yīng)改變。
三、CAM樹脂的包衣工藝及處方研究
設(shè)計(jì)了采用反應(yīng)釜結(jié)合乳化-溶劑揮發(fā)法進(jìn)行包衣的工業(yè)思路,通過考察攪拌速度、反應(yīng)溫度、真空度等條件對(duì)樹脂微囊釋放的影響,確定了最佳包衣工藝為轉(zhuǎn)速200 rpm、固化溫度35℃、真空度0.01 Mpa。在最佳包衣工藝條件下,考察了包衣處方對(duì)體外釋放行為的影響,并利用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方,得到了最佳包衣處方:即以EudragitRL
5、100:EudragitRS100=1:1,包衣材料用量為CAM樹脂的16%,增塑劑用量為包衣材料用量的5%,制備的樹脂微囊粒徑均一、緩釋效果明顯、各批次樣品重現(xiàn)性良好,并且,CAM微囊釋藥符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征,藥物擴(kuò)散以膜控為主。
四、CAM緩釋混懸劑的制備
測(cè)定了微囊的粒徑,潤(rùn)濕性和濕真密度以及不同種類助懸劑的密度、黏度和流變學(xué)特征。以沉降體積比和再分散性為指標(biāo)對(duì)助懸劑、填充劑和潤(rùn)濕劑進(jìn)行篩選,確定了螯合劑、矯味劑
6、和防腐劑的種類及用量,得到了混懸劑的最佳處方。對(duì)緩釋微囊混懸劑進(jìn)行了體外釋放和穩(wěn)定性的考察,通過與包衣樹脂微囊釋放行為的對(duì)比,結(jié)果顯示,混懸介質(zhì)基本不影響藥物的釋放。在影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)中,通過對(duì)樣品性狀、澄清度、再分散性、藥物含量和泄漏量的考察,表明馬來酸卡比沙明緩釋混懸劑的穩(wěn)定性良好。
五、CAM緩釋混懸劑大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
本章以SD大鼠為動(dòng)物模型建立CAM的體內(nèi)分析方法,體內(nèi)分析方法專屬性、日內(nèi)和日間
7、精密度、方法回收率及穩(wěn)定性考察均符合要求。分別以CAM溶液為對(duì)照組,自制CAM緩釋混懸劑為實(shí)驗(yàn)組,對(duì)大鼠進(jìn)行口服給藥,采用非房室模型對(duì)兩者的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究,并評(píng)價(jià)了兩者的相對(duì)生物利用度。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示,CAM溶液和自制緩釋混懸劑的Cmax分別為1885.78 ng·mL-1和1206.51 ng·mL-1,Tmax分別為3 h和6 h,t1/2分別為13.16 h和17.40 h,說明CAM混懸劑可降低血藥濃度峰值,延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)
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