普拉克索長效經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的構(gòu)建與評價.pdf

1、帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，隨著老齡化社會的到來，PD的發(fā)病率逐年攀升。普拉克索(Pramipexole，PPX)是一種高效、高選擇性的多巴胺(Dopamine，DA)受體激動劑，用于PD運動癥狀的治療。PPX的半衰期較短，需要頻繁口服給藥，口服的血藥濃度“峰-谷”波動會加重PD的“on-off”并發(fā)癥，加之PD患者伴隨的運動功能障礙以及吞咽困難等病癥特點，使得口服

2、給藥的用藥安全性和患者順應性均較低。因此，研發(fā)一種PPX長效經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TransdermalDrug Delivery System，TDDS)對于PD的治療具有十分重要的意義。
　　本論文采用復配壓敏膠(Pressure Sensitive Adhesive，PSA)作為載藥基質(zhì)，通過invitro/in vivo研究，構(gòu)建了一種單層含藥壓敏膠(Drug in Adhesive，DIA)型透皮貼劑，實現(xiàn)了PPX的長效（7天）

3、緩釋。依據(jù)《中國藥典》對PPX貼劑的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性進行了研究。通過大鼠藥動學研究和PD小鼠藥效學研究對優(yōu)化PPX貼劑的潛在有效性進行了全面評價。論文的主要研究內(nèi)容和結(jié)果包括:
　　首先，通過對PPX理化性質(zhì)和經(jīng)皮滲透動力學的研究評價了構(gòu)建PPX長效TDDS的可行性。結(jié)果顯示，PPX具有適宜于TDDS的脂水分配系數(shù)(LogP=1.20±0.19)、熔點(129℃)和溶解性。PPX在新鮮大鼠皮膚中穩(wěn)定性良好;與角質(zhì)層(Strutu

4、m Comeum，SC)的結(jié)合率為54.88％。PPX經(jīng)人尸體皮膚(Human Cadaver Skin，HCS)的滲透動力學研究結(jié)果顯示，SC是PPX透皮吸收的主要屏障，但PPX容易分配進入活性皮膚(分配系數(shù)為1.01±0.09)，有利于其總體透皮傳輸。與裸鼠、小鼠皮膚相比，PPX在大鼠皮膚中的滲透性與HCS更接近，大鼠皮膚適宜替代HCS用于PPX的in vitro透皮實驗。
　　其次，通過in vitroin vivo透皮實驗

5、，對PPX貼劑的PSA類型及復配比例、處方組成和制備工藝進行了系統(tǒng)構(gòu)建和優(yōu)化。結(jié)果顯示，PPX在四種含不同官能團的Duro-Tak(@)PSA中具有不同的釋放性、溶解性和穩(wěn)定性，采用PSAⅠ(含-COOH)和PSAⅡ(含-OH)進行復配可以實現(xiàn)高載藥性和良好釋藥性的優(yōu)勢互補?；赑SAⅠ/PSAⅡ的復配基質(zhì)對PPX的釋藥性和載藥性隨PSAⅡ含量的增加而呈現(xiàn)相反的規(guī)律性變化，當PSAⅠ/PSAⅡ=70/30時，基質(zhì)具有高載藥性(15％)和

6、PPX長效緩釋（7天）的優(yōu)良性能，主要歸因于PSAⅠ的藥物“儲庫”作用和PSAⅡ的良好釋藥作用的合理調(diào)控。促滲劑肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate，IPM)能夠顯著提高PPX的經(jīng)皮滲透(增滲比為8.58);10％的增粘劑B能夠明顯改善PPX貼劑的粘附性;透氣透水性較好的聚氨酯膜3M CotranTM9700適宜作為長效PPX貼劑的背襯膜。優(yōu)化的PPX貼劑經(jīng)人皮in vitro和in vivo滲透均表現(xiàn)出明顯的緩釋特征

7、，穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為7.13±0.89μg/(cm2·h)和6.95μg/(cm2·h)。此外，PPX貼劑的制備工藝優(yōu)化為:采用溶劑S/乙酸乙酯(1/1，v/v)作過程溶劑，混藥時間為120min，涂布厚度為550μm，以80-90℃，20 min程序升溫進行烘干。
　　然后，建立了PPX貼劑的質(zhì)量控制方法并進行了系統(tǒng)的方法學驗證，對三批貼劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)研究。結(jié)果顯示，PPX貼劑的含量為98.57-100.76％;總雜

8、質(zhì)含量小于1％;釋放度為12％(1 h)、70-72％(72 h)、82-85％(168 h);粘附性較好;未檢出殘留溶劑和微生物;符合《中國藥典》對透皮貼劑的質(zhì)量規(guī)定。經(jīng)各項穩(wěn)定性試驗，PPX貼劑的含量、有關物質(zhì)和釋放度等均無明顯變化，穩(wěn)定性較好。
　　最后，選取市售PPX片劑Sifrol(@)為對照，通過in vivo動物實驗對PPX貼劑的藥動學、藥效學以及皮膚安全性進行了系統(tǒng)研究和評價。藥動學研究結(jié)果顯示，PPX貼劑在大鼠體

9、內(nèi)具有明顯的緩釋特征，能夠在7天內(nèi)維持與Sifrol(@)相當?shù)难幩剑黠@延長了PPX的半衰期和平均駐留時間，分別為Sifrol(@)的26.7倍(75.16±17.37 h和2.81±0.34 h，p＜0.01)和41.8倍（135.89±24.12 h和3.25±0.99 h，p＜0.01）。藥效學研究結(jié)果顯示，中、高劑量的PPX貼劑明顯改善了PD小鼠的行為能力;明顯恢復了PD小鼠紋狀體DA等生化水平至對照組的84.09％(p＜