蛋白質(zhì)柔性對接中計算技術(shù)研究.pdf

1、蛋白質(zhì)復(fù)合物在生物體內(nèi)起到信號傳導(dǎo)、物質(zhì)輸送等很多生理功能。由于蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)決定其功能,故通過計算手段預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以幫助在實驗結(jié)構(gòu)未知的情況下對其功能的理解。但目前復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測仍是一項艱巨的任務(wù)。由于蛋白質(zhì)在復(fù)合過程中常發(fā)生局部結(jié)構(gòu)變化,所以預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)時柔性處理就變得異常困難。本文研究一個柔性區(qū)域識別問題以及應(yīng)用圖概率模型到柔性對接問題中。
　　本文首先研究了GPCR結(jié)構(gòu)中柔性區(qū)域的識別問題,因為GPCR在制藥領(lǐng)域中

2、占有極其重要的地位?？缒ぢ菪Y(jié)構(gòu)是GPCR非常顯著的特征之一,然而螺旋結(jié)構(gòu)往往存在柔性形變。這些柔性形變會導(dǎo)致GPCR結(jié)構(gòu)預(yù)測精度不高,那么對螺旋柔性形變識別預(yù)測至關(guān)重要。本文根據(jù)螺旋序列相似度矩陣進(jìn)行聚類,用連續(xù)型von Mises概率分布來對每個類中柔性形變角度集建模。訓(xùn)練后的概率模型只需十五次采樣,就有采樣結(jié)果接近天然螺旋的形變角度,能夠很好的幫助螺旋的柔性識別預(yù)測。提高柔性形變識別預(yù)測精度,能夠幫助GPCR結(jié)構(gòu)預(yù)測和對接過程中的

3、柔性處理。其次在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接協(xié)議Rosetta Dock基礎(chǔ)上加入了骨架柔性運動來加大采樣空間以提高對接精度。要提高復(fù)合物的預(yù)測精度,不僅要提高柔性對接的采樣能力,還要提升能量打分函數(shù)對對接結(jié)果的挑選能力。由于大量柔性的引入導(dǎo)致對接結(jié)果采樣空間變大而使得能量分布寬度加大,給能量函數(shù)提出了更大的挑戰(zhàn)。本文采用概率模型matrix Bingham-von Mises-Fisher對殘基交互圖建模,后使用該概率模型回歸對候選結(jié)構(gòu)進(jìn)行概率