2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、本文共包括兩部分,第一章、詳細論述了金線蓮苷衍生物C6對血管內(nèi)皮生長因子B(VEGFb)-血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)通路的抑制作用,綜合評價C6對自發(fā)性2型糖尿病db/db小鼠模型的治療作用,探討其降糖作用機制;第二章、則論述了新型11β-HSD1天然小分子抑制劑虛擬篩選及活性評價的研究過程。
  第一章:
  本課題組前期對具有降糖降脂活性天然產(chǎn)物金線蓮苷進行結(jié)構(gòu)改造和修飾,通過化學合成法合成一系列衍生物C1~

2、6,前期活性初篩顯示C6可顯著控制STZ誘導2型糖尿病大鼠血糖水平,且其治療效果顯著優(yōu)于其他衍生物。本文通過計算機反向虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)其潛在的作用靶點為VEGFR1。
  為驗證反向虛擬篩選的結(jié)果,本文成功表達并純化 VEGFb及其受體VEGFR1結(jié)合部分結(jié)構(gòu)域,微量熱泳動研究發(fā)現(xiàn)二者結(jié)合力極高,解離常數(shù)(Kd)為757±67.5 nM,C6可顯著抑制VEGFb與VEGFR1的結(jié)合,EC50為5.37±0.79?M,遠低于其他衍生

3、物。
  體內(nèi)實驗證實C6具有良好的體內(nèi)抗糖尿病活性,能治療并改善自發(fā)性2型糖尿病db/db小鼠的高血糖、胰島素抵抗和高血脂等癥狀,提高糖尿病小鼠的糖耐量;降低肝臟及腎臟損傷程度,保護胰腺形態(tài),抑制胰島增生,維護胰島細胞功能穩(wěn)態(tài);同時C6能降低心肌組織內(nèi)VEGFb-VEGFR1信號通路下游蛋白FATP3和 FATP4的表達水平;說明其降糖機制為控制心臟和骨骼肌中脂肪酸的內(nèi)皮攝取和運輸,阻止異常的脂質(zhì)沉積,增加肌肉葡萄糖攝取,最終達

4、到治療2型糖尿病的目的。
  綜上所述,金線蓮苷衍生物C6是一個新型小分子VEGFb-VEGFR1信號通路抑制劑,可作為潛在的2型糖尿病治療候選藥物。
  第二章:
  糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids, GCs)具有調(diào)節(jié)糖和脂肪的代謝、免疫反應、細胞增殖等作用,糖皮質(zhì)激素的蓄積往往會導致代謝綜合征的出現(xiàn),包括肥胖、胰島素抵抗、高血脂、高血壓和內(nèi)臟的脂肪堆積等。11β羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)是調(diào)

5、節(jié)人體代謝的關(guān)鍵酶,其在 NADPH輔助下催化無活性可的松還原成有活性氫化可的松,放大局部活性糖皮質(zhì)激素水平,而抑制11β-HSD1可恢復外周組織對胰島素的敏感性,因此11β-HSD1成為當今治療糖尿病研究熱點。天然產(chǎn)物因其骨架結(jié)構(gòu)豐富、藥理作用廣泛及相對低毒性等優(yōu)勢,成為當今最大的藥物來源。
  本文通過計算機虛擬篩選技術(shù),從ZINC天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫及本課題組324個天然產(chǎn)物中篩選潛在的11β-HSD1抑制劑,然后通過微量熱泳動技

6、術(shù)評價課題組評分前20的化合物與11β-HSD1的結(jié)合力,并采用HPLC-MS/MS方法評價其體外抑制活性,最后采用蛋白質(zhì)晶體學技術(shù)嘗試得到活性天然產(chǎn)物與11β-HSD1的共結(jié)晶。
  本文發(fā)現(xiàn)一個天然活性11β-HSD1抑制劑,其IC50為1.86μM且可與重組人11β-HSD1顯著結(jié)合(Kd=256±11μM),雖然暫時未獲得分辨率較高的晶體結(jié)構(gòu),但計算機對接發(fā)現(xiàn)該化合物可有效占據(jù)11β-HSD1的活性位點,是極具有潛力的先導

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