IGFBP7與代謝綜合征及胰島素抵抗的關聯(lián)研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　代謝綜合征(Metabolic syndrome，MetS)是由高血糖、肥胖、血脂異常和高血壓等聚集發(fā)病的臨床征候群，是一組在代謝上相互關聯(lián)的危險因素的組合，并且會增加糖尿病、心血管疾病、中風和某些癌癥的發(fā)病風險。代謝綜合征及其相關慢性病的防治研究已成為我國疾病控制最重要內容之一。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是代謝綜合征及其相關慢性病發(fā)生、發(fā)展過程中共同的病理生理基礎和最主要的發(fā)病

2、機制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子結合蛋白7(IGFBP7)能與胰島素高親和力的結合，對胰島素的生物學效應產生影響，可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關。同時，代謝綜合征和胰島素抵抗的遺傳度在30％到50％之間，胰島素抵抗的發(fā)生與發(fā)展也受到遺傳因素的調控。因此，我們假設，IGFBP7的遺傳變異調控了基因的表達與功能，并與胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生有關。本研究擬在橫斷面人群調查的基礎上通過病例-對照研究探討血清IGFBP7蛋白水平與胰島素抵抗

3、和代謝綜合征的關系，揭示IGFBP7基因的遺傳變異在胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)生中的作用。研究結果提出了胰島素抵抗和代謝綜合征新的發(fā)病機制的闡釋，為代謝綜合征的防治提供了依據(jù)。
　　材料與方法:
　　本研究擬在橫斷面人群中進行流行病學調查，檢測血清IGFBP7蛋白的含量、以HOMA-IR指數(shù)評價胰島素敏感性，采用病例對照的研究方法探討血清IGFBP7蛋白與胰島素抵抗和代謝綜合征的關系;篩查與血清IGFBP7蛋白相關的SNPs，

4、結合eQTL數(shù)據(jù)庫，尋找調控IGFBP7基因表達的SNPs(Expression SNP，eSNP);分析IGFBP7基因的遺傳變異與MetS和IR發(fā)病風險的關聯(lián)，在SNP-表型數(shù)據(jù)庫中進行重復，篩選與代謝綜合征和胰島素抵抗相關的IGFBP7 SNPs(Pheno SNP，phSNP);在eSNPs和phSNPs中篩選與基因表達和疾病表型相關性一致的SNPs;對這些SNPs，觀察在校正血清IGFB7蛋白水平前后，與MetS和IR的關聯(lián)的

5、變化，以此篩選通過調控IGFBP7基因表達來影響代謝綜合征和胰島素抵抗的發(fā)生的SNPs。
　　研究結果:
　　本研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的血清IGFBP7蛋白中位數(shù)水平為45.80 ng/ml（四分位數(shù)間距P25、P75:36.50，59.05）顯著高于對照組的35.80 ng/ml(28.70，46.40)（P＜0.001）;胰島素抵抗組的血清IGFBP7蛋白的中位數(shù)水平為40.45 ng/ml(31.83，52.45)，高

6、于胰島素敏感組的38.25 ng/ml(30.30，50.53)（P＜0.001）;高血清IGFBP7蛋白水平(≥35.80 ng/ml)人群的代謝綜合征患病風險是低血清IGFBP7蛋白水平(＜35.80 ng/ml)人群的2.758倍(OR=2.758，95％ CI=2.308-3.297)，高血清IGFBP7蛋白水平人群胰島素抵抗的患病風險是低蛋白IGFBP7人群的1.240倍(OR=1.240，95％ CI=1.055-1.458

7、)。血清IGFBP7蛋白水平與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、腰臀比(WHR)相關。
　　rs4865174和rs13141016突變型等位基因攜帶者的血清IGFBP7蛋白水平低于野生型等位基因的攜帶者（rs4865174:β=-0.023，P=0.027;rs13141016:β=-0.011，P=0.044）;GTEx數(shù)據(jù)顯示，rs13141016在成纖維細胞、內臟網膜脂肪、全血、乳腺、皮下

8、脂肪中與mRNA轉錄水平相關，rs4865174與心臟組織中的mRNA轉錄水平相關;與野生型等位基因的攜帶者相比，rs4865174(β=-0.037，P=0.031)和rs13141016（β=-0.019，P=0.042）的突變型等位基因的攜帶者患代謝綜合征和胰島素抵抗的風險降低;MAGIC數(shù)據(jù)庫表示，rs4865174和rs13141016與胰島素水平相關;rs4865174和rs13141016與代謝綜合征和胰島素抵抗的顯著關聯(lián)

9、在校正血清IGFBP7蛋白后不具有統(tǒng)計學意義;功能預測發(fā)現(xiàn)rs4865174和rs13141016可能通過影響該基因的轉錄因子結合能力來調控基因表達，并且rs13141016位于Elite enhancer GH04F057070區(qū)域內，說明rs4865174和rs13141016可能通過影響轉錄因子結合序列或者影響增強子效應來調控基因的表達，并與代謝綜合征和胰島素抵抗有關。
　　研究結論:
　　血清IGFBP7蛋白水平與M