IGFBP7基因變異與代謝綜合征危險(xiǎn)性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)是一類與胰島素呈高度同源的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，是一種可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的多肽。IGF系統(tǒng)是由一系列相關(guān)分子構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其中包括了配體(IGF-1和IGF-2)、細(xì)胞表面受體(IGF-1R，IGF-2R以及IR)、IGF結(jié)合蛋白(IGF-bindingproteins，IGFBPs；IGFBP-relatedproteins，IGFBP-rps)和一組I

2、GFBP蛋白酶。近年來(lái)，IGF系統(tǒng)的生物學(xué)功能和作用越來(lái)越受到關(guān)注。
　　 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)是IGF系統(tǒng)中相當(dāng)重要的組成部分，它對(duì)于IGF作用的發(fā)揮起著重要的作用，IGFBPs通過(guò)與IGF結(jié)合形成復(fù)合物從而可以調(diào)節(jié)IGF的生物學(xué)功能.目前共發(fā)現(xiàn)15個(gè)家族成員，IGFBP1-6與IGF具有較高的結(jié)合能力，而后續(xù)發(fā)現(xiàn)的IGFBP7-15卻與傳統(tǒng)的IGFBP1-6不同，它們與IGF的結(jié)合能力較低，因此又被稱為I

3、GFBP-rp(insulinlikegrowthfactorbindingprotein-relatedprotein)，說(shuō)明這些成員可能會(huì)有一些其他的作用和功能.其中IGFBP-rp1，即IGFBP7研究的相對(duì)較多，與IGFBP1-6相比，它與IGF1和IGF2的結(jié)合能力分別要弱5倍和20-25倍，但與胰島素的結(jié)合能力要強(qiáng)500倍。與IGFBP7結(jié)合后的胰島素失去或降低生理效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，引起胰島素抵抗?？梢酝茰y(cè)IGFB

4、P7可能通過(guò)與胰島素高親和力的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島素與胰島素受體結(jié)合，從而抑制胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，引起胰島素抵抗。IGFBP7可能是發(fā)生胰島素抵抗的一個(gè)關(guān)鍵分子，它的表達(dá)高低可能影響胰島素的敏感性，因而可能成為胰島素抵抗新的生物標(biāo)志物。IGFBP7也可能是聯(lián)系胰島素抵抗、代謝綜合征及其相關(guān)慢性疾病的研究切入點(diǎn)。
　　 在IGFBP7的表達(dá)調(diào)控中，目前研究的比較多的是一些表觀遺傳學(xué)方面的機(jī)制，但這一機(jī)制只能解釋該基因調(diào)控的一部分，

5、而遺傳變異是基因相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變的另一種機(jī)制，單核苷酸多態(tài)性(SNP)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)、RNA剪切位點(diǎn)，氨基酸翻譯以及非編碼RNA等有關(guān)，從而影響基因的生物學(xué)功能。IGFBP7基因位于4q12-13，全長(zhǎng)79206堿基，包含5個(gè)外顯子，編碼30kDa蛋白。在該基因上游3000bp到下游3000bp區(qū)域內(nèi)，存在199個(gè)SNP位點(diǎn)。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道IGFBP7基因啟動(dòng)子區(qū)域的兩個(gè)SNP位點(diǎn)rs4075349和rs11573014與頭頸

6、部腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。
　　 目前有關(guān)IGFBP7基因多態(tài)性方面的研究很少，還未見(jiàn)IGFBP7基因遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征關(guān)系的研究。本研究旨在證明在中國(guó)人群中，IGFBP7基因的遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征之間的關(guān)系，通過(guò)對(duì)IGFBP7基因的啟動(dòng)子區(qū)域以及各外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，采用測(cè)序比對(duì)的方法篩選出在中國(guó)人群中存在最小等位基因頻率(MAF)的兩個(gè)SNP位點(diǎn)，rs4075349和另一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)

7、+69622A/C。設(shè)計(jì)病例對(duì)照(200病例和200對(duì)照)的研究方法，將篩選出的兩個(gè)SNP位點(diǎn)rs4075349和+69622A/C與胰島素抵抗以及代謝綜合征的關(guān)系進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)，在rs4075349這個(gè)位點(diǎn)上，基因型為AG雜合子的人群與基因型為從純合子的人群相比，代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(adjustedOR=1.575，95％CI=1.029-2.413)，近一步將基因型為GG純合子與AG雜合子這兩種都攜帶等位基因G的人群與

8、基因型為AA純合子的人群作比較，代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同樣明顯增高(adjustedOR=1.552，95％CI=1.041-2.313)。而未發(fā)現(xiàn)SNP位點(diǎn)+69622A/C與代謝綜合征有關(guān)(P>0.05)。進(jìn)一步分析這兩個(gè)SNP位點(diǎn)與胰島素抵抗的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在rs4075349位點(diǎn)上，基因型為GG純合子與AG雜合子這兩種攜帶等位基因G的人群與基因型為AA純合子的人群相比，發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(adjustedOR=1.51

9、5，95％CI=1.005-2.283)。而+69622A/C位點(diǎn)與胰島素抵抗同樣不存在明顯相關(guān)性(P>0.05)。在本次研究中未發(fā)現(xiàn)IGFBP7基因遺傳變異與IGFBP7血清水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本次研究未發(fā)現(xiàn)IGFBP7血清水平與代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)(P均大于0.05).通過(guò)以上對(duì)IGFBP7基因遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征的關(guān)系研究我們得出以下結(jié)論：
　　 1.rs4075349(A/G)多態(tài)性位點(diǎn)與胰島素抵抗以