胰島素抵抗綜合征治療方案

1、胰島素抵抗綜合征治療方案,,病因,遺傳性因素或稱(chēng)原發(fā)性胰島素抵抗，絕大多數(shù)由于多基因突變所致。胰島素的結(jié)構(gòu)異常、體內(nèi)存在胰島素抗體、胰島素受體或胰島素受體后的基因突變(如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等)，環(huán)境因素或稱(chēng)之繼發(fā)性胰島素抵抗肥胖、長(zhǎng)期高血糖、高游離脂肪酸血癥、某些藥物(如糖皮質(zhì)激素)、某些微量元素缺乏(如鉻和釩缺乏)、妊娠和體內(nèi)胰島素拮抗激素增多等。,治療,在于控制胰島素抵抗（IR），

2、去除導(dǎo)致IR的因素，改善高胰島素血癥。措施：一、飲食控制——適當(dāng)能量、高纖維飲食二、運(yùn)動(dòng)——能量消耗，促進(jìn)Glut4作用和葡萄糖的利用，增強(qiáng)Ins效應(yīng)三、戒煙——吸煙能導(dǎo)致高胰島素血癥，從而增加胰島素抵抗的發(fā)生。四、藥物治療——增加胰島素的敏感性；保護(hù)β細(xì)胞功能；預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成；改善血管內(nèi)皮功能；預(yù)防血栓。磺酰脲類(lèi)藥物胰島素增敏劑,1 磺酰脲類(lèi)藥物的應(yīng)用,是降糖藥，部份此類(lèi)藥物具有胰外作用,在有效降低高血糖情況下,伴血

3、清Ins水平降低,提示可改善Ins敏感性。藥理：抑制KATP（ATP敏感性鉀通道），刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素和提高外周組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。常見(jiàn)藥物用量：格列喹酮( g liquidone, 糖適平, g lur eno rm ) 30mg-60mg bid-tid,格列吡嗪( g lipizide, 美吡噠, mimidiab) 5mg- 10mg bid- tid格列齊特( g liciazide , 達(dá)美康, di

4、amicr om) 80mg bid-tid。,1 磺酰脲類(lèi)藥物的應(yīng)用,常見(jiàn)不良反應(yīng)：胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。第2代磺脲類(lèi)藥物中格列本脲、格列吡嗪等屬長(zhǎng)效制劑，可以增加病人用藥的依從性。糖適平不經(jīng)腎臟排泄，是輕度腎損害患者的首選藥物。,2 “胰島素增敏劑”

5、的應(yīng)用,提高機(jī)體Ins敏感性,改善IR狀態(tài)的藥物,包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理各不相同的多種藥物。目前臨床上常用的有雙胍類(lèi)口服藥,某些降壓藥和調(diào)脂藥,還有噻唑烷二酮類(lèi)藥物、胰島素降解抑制劑和某些減肥藥。,2.1 二甲雙胍,一種不刺激胰島素分泌的增敏劑，可改善胰島素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖，在改善IR的同時(shí)，還伴有降血壓的作用。為肥胖病人的一線(xiàn)治療藥或高胰島素血癥的2型糖尿病患者的首選藥物。作用機(jī)制：直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血

6、糖；提高外周組織（肌肉、脂肪）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低餐后血糖；減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物Ｉ和線(xiàn)粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕IR；改善IS，提高胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答；升高胰島血糖素樣肽-1（GLP-1）水平。,2.1 二甲雙胍,該藥的降糖作用在500～ 3000mg /d之間存在著劑量依存關(guān)系,其改善Ins敏感性的效果一般需要量在1500 mg

7、 /d以上才明顯。副作用：因藥物在腸道聚集所致的消化道癥狀。老年合并有心、腎功能障礙者還有發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。,2.2 抗高血壓藥的應(yīng)用,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制( ACEI)：尤其卡托普利, 25 mg bid～ tid,可明顯改善2型DM及原發(fā)性高血壓患者肝臟及外周組織對(duì)Ins的敏感性,其機(jī)制可能是通過(guò)舒血管作用,使肌肉等組織的葡萄糖和Ins增加。,2.2 抗高血壓藥的應(yīng)用,腎上腺素受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用該類(lèi)藥物，對(duì)脂質(zhì)代

8、謝具有益影響，而對(duì)糖代謝卻無(wú)不良影響，并可改善組織對(duì)胰島素的敏感性。a1受體阻滯藥，如哌唑嗪，可在一定程度上減輕IR。其作用機(jī)理與ACEI相類(lèi)似,且能降低血漿TG水平和提高HDL-C水平。劑量與用法: 每次劑量為1 mg ,可視病情需要酌情使用。,2.3 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的應(yīng)用,噻唑烷二酮( Thiazolidine-Dione )類(lèi)化合物是新近開(kāi)發(fā)的一類(lèi)有前途的Ins增敏劑，為過(guò)氧化酶體增殖活化受體γ(PPARγ)的激動(dòng)劑，直接增加

9、胰島素敏感性。羅格列酮也增強(qiáng)胰島素對(duì)肝糖產(chǎn)生的抑制作用，不增加體重或誘發(fā)低血糖，適合肥胖且有IR的糖尿病患者。作用機(jī)制：尚未完全闡明。 過(guò)氧化酶體增殖活化受體γ(PPARγ) 與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD ）有關(guān)，控制著與脂質(zhì)代謝有關(guān)的若干種基因，包括脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合、儲(chǔ)存和分解（β氧化和w氧化）。噻唑烷二酮類(lèi)藥物可能是加強(qiáng)Ins所致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子 （Glut ）向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位,促進(jìn)Ins介導(dǎo)的葡萄糖攝取,增加

10、Ins敏感性(在外周組織及肝臟受體和受體后部位增強(qiáng)胰島素活性,而不增加胰島素的分泌),2.3 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的應(yīng)用,用劑量與用法: 400 mg /d, 6～ 12周。目前開(kāi)發(fā)出的列酮類(lèi)藥物與PPAR的結(jié)合力及抗DM的作用強(qiáng)弱順序?yàn)椋築RL-49653> 曲格列酮> 哌格列酮>噻格列酮> 嗯格列酮副作用：對(duì)肝有損傷。曲格列酮肝毒性較大，并有導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道，目前已撤市。,2.4 α-葡萄糖苷酶抑制,

11、阿卡波糖( Aca rbose,拜糖平)通過(guò)抑制小腸粘膜刷狀緣α- 葡萄糖苷酶從而延緩碳水化合物在腸道的吸收,緩解餐后高血糖,減輕對(duì)β 細(xì)胞的興奮。長(zhǎng)期應(yīng)用可改善血脂、降低血漿Ins及C肽水平。用量與用法:50 mg bid～ tid。為避免副作用,應(yīng)從小劑量50 mg qd起使用。近來(lái)研究顯示,該類(lèi)藥物除能明顯降低餐后血糖和一定程度降低空腹血糖及HbA1c 外,還能降低餐后高Ins血癥,調(diào)整Ins分泌狀態(tài),改善外周靶組織對(duì)Ins的

12、敏感性,減少DM 患者的Ins用量。,2.4 α-葡萄糖苷酶抑制,新型α葡萄糖苷酶抑制劑: 倍欣片( Vo glibo se-ba sen) ,即優(yōu)格列波糖,它對(duì)腸道的麥芽糖、蔗糖酶抑制作用較拜糖平強(qiáng)190～ 270 倍,而對(duì)α淀粉酶對(duì)碳水化合物的消化抑制作用很弱,口服后胃腸道反應(yīng)較低。用法: 0. 2 mg tid,餐中口服,2.5 FFA釋放抑制劑,脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥降脂、降低FFA和甘油三酯的同時(shí)并降低空腹血糖, Ins及C肽水

13、平,提示其可能改善機(jī)體對(duì)Ins的敏感性。常用藥物：煙酸類(lèi)、腺苷A1受體激動(dòng)劑、貝特類(lèi)降脂藥貝特類(lèi)藥物促進(jìn)脂肪酸從周?chē)M織進(jìn)入肝臟，增加肝臟對(duì)脂肪酸的Β氧化，從而減輕肌肉組織中脂肪酸的分解，提高胰島素刺激下葡萄糖消耗，緩解IR。,2.6 微量元素,釩鹽: 在動(dòng)物試驗(yàn)中研究提示,釩鹽有類(lèi)似Ins的作用,其機(jī)制尚有爭(zhēng)論,可能與下列機(jī)制有關(guān); 增強(qiáng)Ins刺激的受體酪氨酸激酶的活性,抑制Ins受體酪氨酸部分的脫磷酸化或加強(qiáng)酪氨殘基自動(dòng)磷酸

14、化,促進(jìn)Glut1 和Glut4 向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位等，其臨床應(yīng)用及價(jià)值有待評(píng)價(jià)。三價(jià)鉻: 三價(jià)鉻為人體的微量元素,在糖、脂代謝中起重要作用。無(wú)機(jī)鉻增強(qiáng)Ins活性作用很少,但轉(zhuǎn)變?yōu)橛袡C(jī)鉻后可明顯增強(qiáng)Ins的活性。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明飲食中適當(dāng)補(bǔ)充三價(jià)鉻及含鉻的化合物可改善糖耐量,降低血糖、血脂及改善組織對(duì)Ins的敏感性。,2.7 Ins樣生長(zhǎng)因子-1( IGF-1),IGF-1有類(lèi)似Ins的作用,可降低血糖。有研究提示: 人類(lèi)重組

15、的IGF-1可降低因Ins受體受損而引致的極度IR綜合征患者的血糖、血Ins 及C肽水平。用量: 0.1～ 0.4mg /kg , 2次/d,2.8 胰島素降解抑制藥,氯喹和羥基氯喹能明顯改善2型糖尿病患者的糖、脂代謝紊亂和胰島素敏感性。作用機(jī)制：可能與抑制患者的胰島素酶基因表達(dá)從而降低胰島素降解速度有關(guān)。,2.9 減肥藥,食欲抑制藥 西布曲明不僅抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，降低食欲，還可興奮B3受體，促進(jìn)脂肪和糖

16、代謝，增加胰島素受體的敏感性，也適用于患有糖尿病的肥胖患者。B激動(dòng)劑 通常認(rèn)為促進(jìn)糖原分解的腎上腺受體主要是B2受體，而B(niǎo)1受體的作用是引起脂肪分解。B3受體存在于褐色脂肪組織，受體激動(dòng)劑(CL316243，CGPl2177等)促進(jìn)褐色脂肪的產(chǎn)熱過(guò)程。,2.10 中藥治療,含黃酮類(lèi)植物可以改善IR：藥理實(shí)驗(yàn)證明，葛根素能抑制血小板聚集，有效降低血漿內(nèi)皮素水平，能阻斷Β-腎上腺素受體，具有降壓、降低血液黏度，改善微循環(huán)作用。葛根素

17、是一種良好的外源性氧自由基清除劑，并有降低血糖的作用。靜脈注射葛根總黃酮后，可使犬血壓下降，且呈劑量依賴(lài)性。天然存在的異黃酮化合物，如芒柄黃素、雞豆黃素、大豆黃素及其衍生物能顯著降低血中膽固醇和甘油三酯的含量。銀杏葉等含黃酮的中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)血脂，穩(wěn)定患者的血糖，明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化，繼而改善IR。針箭顆粒在明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠(sHR)尾動(dòng)脈收縮壓和頸動(dòng)脈收縮壓的同時(shí)，能夠明顯降低SHR空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯水平，