代謝綜合癥與胰島素抵抗

1、代謝綜合征與胰島素抵抗,青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科姚民秀,代謝綜合癥概念的提出 ● 1960s Mchnert：“富裕綜合征” ● 1988年由Reaven首次提出“X-綜合征”● 1989年Ｋaplau：“死亡四重奏”● 1991年Defronzo：“胰島素抵抗綜合征”● 1995年Stern提出“共同土壤學(xué)說(shuō)” ● 1999年WHO有關(guān)“代謝綜合癥”的定義● 2002年NCEP-ATP Ⅲ有關(guān)“代謝綜合癥”

2、的定義● 2004年中華糖尿病學(xué)會(huì)“代謝綜合癥”的修訂意見(jiàn)● 2005年IDF對(duì)“代謝綜合癥”的定義進(jìn)一步修訂 肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常,,代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),代謝綜合征WHO定義（1999）,1.糖耐量或空腹血糖異常(IGT / IFG)或糖尿病2.胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖 利用 率低于下位1/4位點(diǎn)）3.還包括以下2個(gè)及

3、以上表現(xiàn)：(1)BP ≥149/90mmHg(2)TG ≥1.7mmol , 150mg/dL 和/或(3) HDL-C 男性： 0.9 女性： > 0.85 和/或 BMI > 30kg/m2(5)UAER 尿白蛋白排泄率≥20μg

4、/min或 白蛋白/肌酐比值≥30mg/g,代謝綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn): ATP III(2002年)美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人組第三次報(bào)告,腰圍男性 > 102 cm 女性 > 88 cm2. TG ? 1.70 mmol/L HDL 男性 < 1.04 mmol

5、/L ( < 40 mg/dL) 女性 < 1.30 mmol/dL ( < 50 mg/dL)4. BP ? 130/85 mm Hg5. FPG ? 6.1 mmol/L ( ? 110 mg/dL),患者同時(shí)存在以下情況中3種或3種以上時(shí)可診斷為代謝綜合征：,中國(guó)成人代謝綜合征定義（2004）,符合以下成分中的3個(gè)或全部者為“代謝綜合癥”1.體重指數(shù)≥25.0kg／m2 或男性

6、腰圍>85cm、女性腰圍>80cm。2.空腹血糖≥6.1mmol／L及／或糖負(fù)荷后2h血漿糖≥7.8mmol／L及／或已確診為糖尿病并治療者。3.收縮壓／舒張壓≥140／90mmHg及／或已確診為高血壓并治療者。4.空腹TG≥1.70mmol／L及／或空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol／L，女性＜1.0mmol／L。 5.中國(guó)人為背景的穩(wěn)態(tài)模型HOMA－IR的下四分位數(shù)為切割點(diǎn)判定胰島素抵抗，,IDF診

7、斷標(biāo)準(zhǔn)（ 2005年德國(guó)慕尼黑 ）,中心性肥胖： （不同種族可有自己的正常值）歐洲男性腰圍≥94 cm 歐洲女性腰圍≥ 80 cm加下列4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)：1.TG> 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或應(yīng)用降TG藥物2.HDL：男性 < 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性 < 50 mg/dL (1.1 mmol/L), 或應(yīng)用升高H

8、DL藥物者。3.BP : 收縮壓＞130 或舒張壓 ＞85 mm Hg,或已確診高血壓 并進(jìn)行治療者。4. FPG＞ 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已確診為糖尿病2型者,MS的概念：爭(zhēng)議與共識(shí)并存,MS主要特征是多重代謝危險(xiǎn)因素聚集主要病理生理機(jī)制涉及腹型肥胖和胰島素抵抗（IR)等主要臨床后果是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和糖尿病 但關(guān)于MS的定義，診

9、斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制和防治措施爭(zhēng)議頗大。,爭(zhēng)議1：MS是否存在及是否應(yīng)該臨床診斷？,ADA和EASD：MS是一連串心血管危險(xiǎn)因素的混合,其診斷的醫(yī)學(xué)價(jià)值不清楚MS的心血管疾病危險(xiǎn)不大于各部分的總和針對(duì)MS的治療亦與針對(duì)各成分的治療相同 ADA和EASD不建議臨床診斷MSAHA/NHLBI，IDF確認(rèn)支持應(yīng)用MS臨床診斷，IDF并出臺(tái)MS全球共識(shí),爭(zhēng)議2：MS的工作定義不同,MS的工作定義有10余種之多1999年WHO:以I

10、R作為診斷的必要指標(biāo)；是以學(xué)術(shù)研究為目的制定2001年ATPⅢ：沒(méi)有規(guī)定IR或肥胖作為診斷的必要指標(biāo)2005年IDF：以腹圍作為診斷的必要指標(biāo)，并規(guī)定了不同種族的標(biāo)準(zhǔn) ATPⅢ 和IDF以臨床篩選高危人群為目的制定，有強(qiáng)的操作性。,WHO NCEP-ATPIII IDF胰島素抵抗 有 ?

11、 不要求 不要求肥胖 WHR≥0.90(男)；≥0.85(女) 腰圍≥102cm (男) ≥88 (女) 腰圍（必需指標(biāo)） 或

12、 BMI＞30 kg/m2 不同種族有不同的標(biāo)準(zhǔn)BP ≥160/90 ≥130/85 (mmH

13、g) ≥130/85 (mmHg) 脂質(zhì) TG≥150 和/或 TG≥150 (mg/dl ） TG≥1.7(mmol/L） HDL-c ＜35 (男) HDL-c ＜40 (男) HDL <1.03 (M)

14、 HDL-c ＜39 (女) HDL-c ＜50 (女) <1.29 (F) 糖耐量 IGT、DM、IR FPG＞110 mg/dl FPG＞5.6mmol/L 有

15、 不要求 不要求 WHO：≥2項(xiàng)；( IR ) NCEP-ATP III：≥3項(xiàng)? 腹圍+另外任兩項(xiàng)?：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù),,,,爭(zhēng)議3：MS的病因或核心環(huán)節(jié)？,MS的主要病因和機(jī)制肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 胰島素

16、抵抗多種介導(dǎo)MS 具體成分的獨(dú)立因子(如來(lái)源肝、血管和免疫的分子) 組合,中心性肥胖與IR“核心”之爭(zhēng)？,中心性肥胖與IR“核心”之爭(zhēng)的意義？,AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:強(qiáng)調(diào)中心性肥胖作為首要的致病因素ACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào)IR的核心作用ADA/EASD：不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性

17、肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動(dòng)因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié),MS的共識(shí),盡管存在多種爭(zhēng)議，但ADA,IDF等各重要國(guó)際組織仍對(duì)以下達(dá)成共識(shí)：某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一并予以干預(yù)MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元,什么是胰島素抵抗?,胰島素抵抗（Insulin Resist

18、ance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%),代謝綜合征選擇性通路的影響,代謝信號(hào)傳導(dǎo)通路 生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路,,,,糖脂代謝異常異常,,血糖升高,,影響心血管系統(tǒng)的生物活性參與惡性腫

19、瘤發(fā)生刺激卵巢分泌雄激素異常增多,基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖,,,,,血壓升高，動(dòng)脈粥樣硬化,,PCOS,血脂異常,,MS及IR的分子機(jī)制研究進(jìn)展,分子機(jī)制研究進(jìn)展,炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗氧化應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗,炎癥與胰島素抵抗的關(guān)系,,,,胰島素抵抗,加重,促進(jìn)分泌,炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果,氧化應(yīng)激與胰島素抵抗,,肥胖、能量過(guò)剩，進(jìn)入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內(nèi)皮細(xì)胞攝取葡萄糖增加，導(dǎo)致線粒體過(guò)度

20、產(chǎn)生ROS，造成氧化損傷 高糖也能促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的ROS,氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗的機(jī)制,過(guò)多的ROS激活NF-κB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導(dǎo)致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化ROS減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞GLUT4的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位ROS通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的分泌功能參與IR的發(fā)生,氧化應(yīng)激對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的“雙重”意義,短暫適量的ROS是胰島素信號(hào)通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)

21、揮最大效能過(guò)量和長(zhǎng)時(shí)間的ROS會(huì)引起IR，導(dǎo)致胰島素作用的缺陷。,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯(cuò)誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡。反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)：PERK，eIF-2α蛋白是否發(fā)生磷酸化,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗,在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需求增加，打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)存在

22、的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活肌醇需求激酶-1α和JNK信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗。,“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō)”下一個(gè)Banting獎(jiǎng)？,2004年“氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)”獲Banting獎(jiǎng)2007年“炎癥學(xué)說(shuō)”獲Banting獎(jiǎng) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō) ？,代謝綜合征的危害,β 細(xì)胞脂毒性 ↑ 游離脂肪酸（FFA）甘油三酯↑,胰島素抵抗,,代償性高胰島素血癥↑ 具有遺傳易感性的β細(xì)胞凋亡↑

23、高血糖,,,胰島的炎癥反應(yīng),,胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗進(jìn)一步加重對(duì)胰島β細(xì)胞的損害,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān),IR,高胰島素血癥,內(nèi)皮功能障礙慢性炎性反應(yīng),加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,,,心血管疾病,2型糖尿病,β細(xì)胞失代償 (IGT),,微血管并發(fā)癥,,,MS,中心性肥胖,高血壓,血脂異

24、常,凝血纖溶異常,高尿酸血癥,多囊卵巢綜合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管疾病,,代謝綜合征 – 對(duì)35-70歲人群心血管事件的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,冠心病,心梗,卒中,,無(wú)代謝綜合征者,,合并代謝綜合征者,患病率(%),* P <0.001.,*,*,*,Isomaa B

25、 et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.,隨訪時(shí)間6.9年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,總死亡率,心血管死亡率,,,死亡率(%),Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.,*,*,* P <0.001.,隨訪時(shí)間6.9年,代謝綜合征 – 對(duì)35-70歲人群

26、死亡率的影響,無(wú)代謝綜合征者,合并代謝綜合征者,代謝綜合征的治療,胰島素抵抗及代謝綜合征治療展望,飲食、運(yùn)動(dòng)及減肥藥物改善胰島素敏感性針對(duì)各個(gè)代謝組分的治療抗氧化治療抗炎治療,伴2型糖尿病的代謝綜合征: 理想的治療策略,,針對(duì)伴2型糖尿病的代謝綜合征患者的治療策略需要考慮: 全面改善胰島素抵抗控制或減少中心性肥胖有效降糖能夠降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生,,2型糖尿病,代謝綜合征,伴2型糖尿病的代謝綜合征治療目標(biāo)：,,有效

27、控制代謝綜合征各組分：1）體重降低5%以上；2）血壓1.04mmol/l（40mg/dl）（男）　　　　或>1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖： --FPG<6.1mmol/l（110mg/dl） --負(fù)荷后2小時(shí)血糖<7.8mmol（140mg/dl） --HbA1c<6.5%,改善胰島素抵抗的主要措施,生活方式的改變 （1）飲食習(xí)慣的改變 （2）運(yùn)動(dòng)藥

28、物治療 （1）降糖 （2）降壓 （3）調(diào)脂 （4）抗凝 （5）改善微循環(huán),,,,藥物改善胰島素敏感性,TZDs：激活特異性的核受體PPAR ?，改善TNF-a誘發(fā)IR；刺激GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位。二甲雙胍：通過(guò)AMPK介導(dǎo)脂肪的氧化及減少脂肪合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收作用，同時(shí)抑制肝糖異生和肝糖輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝ɑ-糖苷酶抑制劑:通過(guò)減少氧化應(yīng)激,抗炎改善胰島素敏感性其他:胰島素促泌劑,藥物改善胰島素敏感

29、性,在研制的藥物非TZDs植物天然PPAR 激動(dòng)劑：CLX-0900, 0901和09021, 0940非TZD L-酪氨酸基高度選擇性PPAR激動(dòng)劑RXR拮抗劑蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制劑,針對(duì)各個(gè)代謝組分的治療,對(duì)于代謝綜合征及其所包括的各項(xiàng)指標(biāo)的治療是預(yù)防心血管疾病策略的重要組成部分，包括降糖、控壓、減重、降脂抗凝等措施。強(qiáng)化宣教，防治應(yīng)盡早開(kāi)始。目前青少年肥胖發(fā)生率逐漸升高，他們將成為潛在的代謝綜合征人群。,抗氧化治療,

30、傳統(tǒng)的抗氧化劑：VitE． TZDs,他汀類，ACEI也起部分的抗氧化作用細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑α-硫辛酸 ：線粒體內(nèi)抗氧化劑，改善內(nèi)皮功能小分子SOD或過(guò)氧化氫酶擬似劑L-丙酰基-肉毒堿 ：改善線粒體功能，減少DNA損傷多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制劑 (PJ34，INO-1001 ),抗炎治療,阿斯匹林：大劑量可以抑制NF-kB的激動(dòng)劑IKKB和JNK的活性，改善胰島素的敏感性胰島素: 生理濃度的胰島素具有抗炎作用，

31、抑制動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞和單核細(xì)胞的NF-kB活性，減少炎癥細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)TZDs,他汀類，ACEI，ARB,雙胍類藥物也具有一定的抗炎作用,?=升高, ?=減少, ?=無(wú)作用,不同類型口服藥物改善胰島素抵抗作用比較,,外周胰島素敏感性 ? 20-40% ? ? ?,,肝臟胰島素敏感性 ?10-30% ? ? ?,雙胍類,TZD類,磺脲類,糖苷

32、酶抑制劑,,,Parulkar et al. Ann Intern Med 2001;134:61–71.,不同口服藥物降糖之外的作用比較,二甲雙胍增加肝臟胰島素敏感性10-30%,,,,,,,,基礎(chǔ)肝糖降低 %,Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 1998,10% ns,15%,20%,30%,,,,,,,,,0,10,20,30,50,Hother-Nielson, 1989

33、Riccio, 1991 Fery, 1997,Nosadini, 1987 Groop, 1989 Mc Intyre, 1991 Abasi, 1997,Reaven, 1992 Shepherd, 1994 Cusi, 1996 Christiansen, 1997,Jacks

34、on, 1997 DeFronzo, 1991 Shepherd, 1994 Johnson, 1993 Inzucchi, 1998,DeFronzo, 1991 Stumvoll, 1995,,,二甲雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性2-40%,,,,,,,,胰島素刺激后整體葡萄糖,攝取增加的百分比,,,,15%,,30%

35、,,,40,,,,,30,,20,,10,,0,,20%,,25%,40%,Wu, 1990 Shepherd, 1994,Hother-Nielsen, 1989 Jepessen, 1994 Inzucchi, 1998,DeFronzo, 1991,Prager, 1986 Mc Intyre, 1991 Reaven, 1992

36、Johnson, 1993,Groop, 1998 Riccio, 1991 Mc Intyre, 1991 Marena, 1994,Nosadini, 1987,,二甲雙胍：有效控制或減輕體重,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間: 6個(gè)月。,體重 (kg)

37、BMI (kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)內(nèi)臟脂肪 (L)瘦肉質(zhì)量,與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0,與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%沒(méi)有改變,P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS,,二甲雙胍與血脂譜,DeFro

38、nzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9,p=0.001,p=0.019,與基線水平的平均差別（％）,二甲雙胍全面有效降糖,,,,,,,,,FPG,HbA1C,,,自基線改變的數(shù)值%,59-78,60-70,20-30,1.5-2.0,1.5-2.0,0.5-1.0,PPG,83,90-105,40-50,,,,格華止2000mg/天,磺脲類/瑞格列奈,阿卡波糖300mg/天,Adapt

39、ed from Defronzo,,,,,自基線改變的數(shù)值mg/dl,二甲雙胍: 有效降低心血管的發(fā)生危險(xiǎn),胰島素敏感性纖溶作用營(yíng)養(yǎng)性毛細(xì)血管血流血液流變學(xué) 缺血后血流,改善,降低,高甘油三酯血癥AGE的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成新生血管形成氧化應(yīng)激反應(yīng),,,,降低心血管危險(xiǎn),Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N & Bousk

40、ela E. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29:6S88-94;Beisswenger & Ruggiero-Lopez. Diabetes Metab 2003;29:6S95-103,內(nèi)皮依賴性(乙酰膽堿),非內(nèi)皮依賴性(維拉帕米),,,,,p<0.05,,,,,,,,,,,,,,,0,100,2

41、00,300,400,,500,二甲雙胍(n=29),安慰劑(n=15),p=NS,前臂血流增加的比例（%）,二甲雙胍(n=29),安慰劑(n=15),,Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50; Schäfers RF. Diabetes Metab 2003;29:6S62-70,二甲雙胍改善內(nèi)皮功能,二甲雙胍：全面改善代謝綜合征組成部分,高血糖 ¯

42、 50-70 mg/dl胰島素抵抗 ¯ 15-30%甘油三酯 ¯ 20% 膽固醇 ¯ 5-8%體重 下降或不增加纖溶系統(tǒng)異常 改善血管作用 有益,,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1

44、0,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,病人比例 (%),隨機(jī)化后年,任何低血糖事件,嚴(yán)重低血糖事件,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,0,2,4,6,8,10,超重病人,氯磺丙脲,常規(guī)治療,格列本脲,胰島素,格華止,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍：良好的安全性,,噻唑烷二酮類藥物,PPAR-?

46、激動(dòng)劑peroxisome proliferator activated receptor- ? 過(guò)氧化物酶增殖子激活受體,,TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用,其不僅可較好地改善糖代謝，且對(duì)許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用,,TZD與胰島素抵抗 : 已有充分的實(shí)

47、驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評(píng)價(jià))，肌肉葡萄糖攝取率增加38%，全身葡萄糖攝取增加44% .,,TZD與高血壓 TZD與脂代謝紊亂 TZD與血漿PAI-1水平 TZD與抗炎癥作用 TZD與白蛋白尿 TZD與多囊卵巢綜合征,激活PPAR-? 改善胰島素抵抗,,,PPAR?,,,,RXR,,,,,,,,,,,

48、,,,,,,,,,,PPAR?激活劑,,,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,,增加對(duì)胰島素的反應(yīng) – 增加葡萄糖攝取– 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.,Rosiglitazone favourably modifies adipocyte secretory profiles,,,Adiponectin ?脂聯(lián)素,Re

49、sistin ?,Angiotensin II ?,TNF a ?,PAI-1 ?,Free fatty acids ?,Leptin ?,,,,,,,α–糖苷酶抑制劑,拜唐蘋(píng)®顯著降低餐后血糖峰值,Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:841–3.,拜唐蘋(píng)®顯著降低IGT人群試驗(yàn)餐后血糖和胰島素水平,,,,拜唐蘋(píng)®顯著降低IGT人群的心血管事件發(fā)病危險(xiǎn),,,,

50、91% p=0.0226,,心肌梗死,,34% p=0.0059,,高血壓,,49% p=0.0326,,任一心血管事件,63,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,STOPNIDDM,STOP-NIDDM試驗(yàn)是第一個(gè)藥物預(yù)防高血壓的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,對(duì)于食欲旺盛且餐后血糖水平較高的2型糖尿病代謝綜合征患者，α–糖苷酶抑制劑也是一種不錯(cuò)的選擇,胰島素促泌

51、劑,2型糖尿病患者和肥胖者脂肪細(xì)胞上的GLUT4表達(dá),對(duì)GLUT4轉(zhuǎn)位/去磷酸化的作用,肌肉和脂肪細(xì)胞利用葡萄糖的限速 步驟是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。 胰島素可刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 (GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)向漿膜轉(zhuǎn)位并增 強(qiáng)其活性，從而調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。 格列美脲可增加胰島素抵抗性的脂肪 細(xì)胞和大鼠橫膈的 GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)子數(shù)目 并增強(qiáng)其活性，提示格列美脲可增加 外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低 血糖，即具有胰島

52、素增敏作用；即使 沒(méi)有胰島素，格列美脲也能增加胰島素 抵抗性脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，即為擬 胰島素作用。,分子學(xué)作用機(jī)制：格列美脲能通過(guò)非胰島素受體通路，直接沿胰島素信號(hào)鏈向下傳遞。,Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.,格列美脲增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性,伴2型糖尿病的代謝綜合征患者如果血糖水平中重度升高，可選擇格列美脲，或與雙胍類、增敏劑、 α–糖苷酶抑制劑聯(lián)

53、合用藥,ACEI/ ARB類藥物,RAS抑制劑降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),1. HOPE Study 結(jié)果(ACEI) －雷米普利較安慰劑組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)2. LIFE Study 結(jié)果(ARB) －氯沙坦組較阿替洛爾組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)3.VALUE結(jié)果 －纈沙坦組較氨氯地平組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn),血管緊張素 II 胰島素信號(hào) ↑胰島血流↑氧化應(yīng)激↑交感活性↑脂肪合成↑,,,ACEI,,ARB,激活緩激肽一氧化氮