基因變異與年輕繼發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、本文主要從以下幾方面進(jìn)行論述：
　　第一部分 腎上腺皮質(zhì)相關(guān)單基因高血壓在年輕高血壓人群中的篩查
　　目的:腎上腺皮質(zhì)相關(guān)高血壓為年輕高血壓中的常見類型，其中，單基因致病的包括家族性醛固酮增多癥(FH)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、擬鹽皮質(zhì)激素過多綜合征(AME)和糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征(GR)。相關(guān)基因變異導(dǎo)致腎上腺類固醇合成異常，鹽皮質(zhì)激素分泌增加或作用異常，腎臟鈉、氯和水的重吸收增加，血容量增多而引起高血壓。本文旨

2、在研究年輕高血壓人群中腎上腺皮質(zhì)相關(guān)單基因高血壓患病情況及基因型-臨床表型特點(diǎn)。
　　方法:選取阜外醫(yī)院高血壓病區(qū)住院患者中患病年齡小于等于40歲的高血壓患者，排除腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、主動(dòng)脈縮窄、庫欣綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤等繼發(fā)因素，共入選280例高血壓患者。選取300例大于等于55歲，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的老年人作為對照組。對所有入選病例行長PCR測序，明確有無攜帶FH-Ⅰ即糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥致病嵌合基因;對FH

3、-Ⅲ、CAH、AME、GR相關(guān)的5個(gè)致病基因KCNJ5、CYP17A1、CYP11B1、HSD11B2和NR3C1的編碼區(qū)及側(cè)翼區(qū)進(jìn)行二代測序檢測，并進(jìn)行生物信息軟件預(yù)測。將人群中最小等位基因頻率＜1％、正常對照組中不存在且生物信息軟件預(yù)測可能有害的變異定義為罕見變異。對罕見變異攜帶者行sanger法測序驗(yàn)證，并分析基因型-臨床表型關(guān)系。
　　結(jié)果:280例年輕高血壓患者中，未發(fā)現(xiàn)FH-Ⅰ嵌合基因攜帶者，共14位患者攜帶15種罕見

4、變異。發(fā)現(xiàn)1例患者攜帶CYP17A1基因C183Y和T390R復(fù)合雜合突變，家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)該家系中共三人攜帶相同變異，臨床及內(nèi)分泌功能檢查均符合不典型17-α羥化酶缺陷癥，地塞米松治療后，血壓控制有效。將13例罕見變異攜帶者與未攜帶罕見變異高血壓患者對比，發(fā)現(xiàn)罕見變異攜帶者發(fā)病年齡較?。?1.20±6.83vs.28.61±8.31歲，p=0.01），收縮壓較高(142.17±12.43比138±18.2，p=0.018)，罕見變異攜帶者

5、有年輕高血壓及年輕腦卒中家族史的比例明顯高于未攜帶者(30.8％vs.6.4％，p=0.011)，而血鉀、血清腎素、醛固酮、靶器官損害及心腦血管合并癥均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隱性遺傳CAH、GR相關(guān)基因，即CYP17A1、CYP11B1和NR3C1單個(gè)罕見變異攜帶者雖無先天性腎上腺皮質(zhì)增生及糖皮質(zhì)激素抵抗表型，但較對照組相比，存在更高的血清游離皮質(zhì)酮(10.36(5.72，11.58)vs.1.86(0.77，6.74)ng/ml，p=0.00

6、7)，而11-去氧皮質(zhì)酮雖稍高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.66(0.30，1.27)vs.0.60(0.21，0.93)ng/ml，p=0.057)。
　　結(jié)論:CYP17A1基因突變引起的CAH可因臨床表現(xiàn)不典型而被誤診為原發(fā)性高血壓，在年輕原發(fā)性高血壓人群中篩查單基因高血壓相關(guān)基因有助于臨床診斷。KCNJ5、HSD11B2、CYP11B1、CYP17A1及NR3C1罕見變異可能與年輕高血壓發(fā)病相關(guān)，其中CYP11B1、CYP17A1

7、和NR3C1攜帶者可能存在鹽皮質(zhì)激素前體蓄積情況。
　　第二部分 大動(dòng)脈炎易感性與基因多態(tài)性研究
　　目的:大動(dòng)脈炎(TA)是是一類主要累及主動(dòng)脈及其一級分支的慢性進(jìn)行性肉芽腫性血管炎，發(fā)病率低，常見于亞洲育齡期女性。當(dāng)病變累及腎動(dòng)脈或主動(dòng)脈時(shí)，常引起血壓升高。大動(dòng)脈炎是繼發(fā)性高血壓的重要病因之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，越來越多的研究提示遺傳因素在大動(dòng)脈炎中的重要地位。本研究旨在探討TA在中國人群中的遺傳易感性。
　　方

8、法:選取阜外醫(yī)院高血壓病區(qū)住院患者中確診為大動(dòng)脈炎的患者123例，選取年齡、性別相匹配健康對照組患者147例。所有患者均檢測四個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)，分別位于IL12B區(qū)域(rs56167332)、MLX區(qū)域(rs665268)、FCGR2A/FCGR3A區(qū)域(rs10919543)和HLA-B/MICA區(qū)域(rs12524487)。對病例組及對照組進(jìn)行等位基因頻率及基因型分析，對不同基因型TA進(jìn)行基因型-表型分析。
　

9、　結(jié)果:大動(dòng)脈炎患者中，F(xiàn)CGR2A/FCGR3A區(qū)域rs10919543危險(xiǎn)等位基因G頻率較對照組高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.398vs.0.264，p＜0.001)。而rs56167332、rs665268及rs12524487等位基因頻率均較對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以隱性模型分析時(shí)，rs10919543位點(diǎn)純合突變型GG TA患病風(fēng)險(xiǎn)較GA及AA基因型患者增加了約5.5倍（OR=6.532，95％CI:2.402-17.763，p＜

10、0.001）。在TA患者中，rs10919543GG基因型攜帶者與GA和AA基因型患者相比，GG攜帶者(n=23，Eos=0.11(0.08-0.17)×109/L)比GA和AA攜帶者(n=100，Eos=0.08(0.05-0.13)×109/L，p=0.028)的血嗜酸性粒細(xì)胞含量更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:FCGR2A/FCGR3A基因相關(guān)SNP位點(diǎn)rs10919543與大動(dòng)脈炎易感性相關(guān)，rs10919543GG基