新型酞嗪酮類抗登革病毒小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià).pdf

1、登革熱病毒(Dengue virus，DV)，又簡(jiǎn)稱為登革病毒，屬于黃病毒科黃病毒屬，這種病毒包含4種血清亞型，分別為DENV1、DENV2、DENV3及DENV4。DV主要通過(guò)埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬進(jìn)行傳播，感染登革熱病毒后可以產(chǎn)生一系列不同的病癥，目前全世界還沒有上市的抗登革病毒藥物，因而對(duì)抗登革熱病毒藥物的研發(fā)已顯得十分迫切。此外，由于登革熱病毒和西尼羅河病毒、日本腦炎病毒及黃熱病毒均屬于黃病毒科，抗登革熱病毒藥物的研發(fā)也有助于其

2、他抗黃病毒科病毒藥物的進(jìn)一步研究。
　　由于病毒感染的過(guò)程復(fù)雜，基于表型的高通量篩選，是獲得抗病毒活性化合物的有效手段，能提高活性化合物的發(fā)現(xiàn)幾率。本論文基于表型篩選得到的新型抗登革病毒活性化合物基礎(chǔ)上，以提高化合物的活性及降低毒性為準(zhǔn)則，設(shè)計(jì)合成酞嗪酮類抗登革病毒化合物，并開展構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，并初步探討可能的化合物作用機(jī)制。具體研究結(jié)果如下:
　　通過(guò)對(duì)課題組內(nèi)的化合物庫(kù)進(jìn)行商通量活性篩選，我們得到了一系列類

3、以酞嗪酮為母核的DV小分子抑制劑，其中以代表化合物1805活性和選擇性最優(yōu)(CC50=8.51μM，IC50=0.64μM，SI=13.30)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，與目前已報(bào)道的所有DV抑制劑不同。對(duì)活性化合物1805進(jìn)行了系統(tǒng)的修飾，共合成新化合物76個(gè)，獲得了多個(gè)活性和選擇性優(yōu)于1805的化合物。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn):酞嗪酮2-位芐基上氨基甲酸酯側(cè)鏈對(duì)位取代優(yōu)于間位取代，另外含有N，N-二甲基的氨基甲酸酯側(cè)鏈對(duì)于活性的保持是必不可少的，酞嗪

4、酮8-位上雜環(huán)取代基的引入對(duì)于活性保持不利，苯環(huán)取代基對(duì)活性保持，而且間位芐基取代有助于活性提高。因此我們將氨基甲酸酯側(cè)鏈由間位改到了對(duì)位，并將酞嗪酮8-位上的對(duì)氟苯基改為間三氟苯基，得到了活性較好、毒性低的I-27(IC50=0.14μM，CC50=5.06μM，SI=36.14)。隨后，對(duì)其進(jìn)行了小鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明得其口服生物利用度為34.9％。綜上所述，I-27的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、活性毒性俱佳、代謝性質(zhì)穩(wěn)定、合成路線便利，具