新型Pin1小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、Pinl(ProteininteractionwithNIMA1)是一種新的肽脯氨酰異構(gòu)酶(PPIases)，通過特異性地催化pSer-Pro(p=phosphorous，磷酸化)或pThr-Pro酰胺鍵的順反異構(gòu)化作用，調(diào)控許多種細(xì)胞周期蛋白的構(gòu)象，從而調(diào)控細(xì)胞的分裂與增殖。Pinl在人類多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，包括最常見的宮頸癌、前列腺癌、腦瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌和黑素瘤等。研究表明：抑制pinl的表達(dá)和功能，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的

2、惡性增殖和侵襲。因此，Pinl抑制劑有望成為具有新作用機(jī)制的抗癌藥物。 為了尋找特異高活性的Pinl小分子抑制劑，本論文進(jìn)行了以下幾方面的工作： l、綜述了已知的Pinl擬肽類和小分子抑制劑，結(jié)合Pinl復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，總結(jié)出Pinl抑制劑的藥效團(tuán)特征，包括三部分：兩個疏水性中心和一個氫鍵或靜電作用的基團(tuán)。 2、本論文共設(shè)計(jì)合成了三種不同結(jié)構(gòu)類型的目標(biāo)化合物：1，4-二酮哌嗪類、噠嗪酮類和喹唑啉類。合成新結(jié)構(gòu)類

3、型的目標(biāo)化合物70個，均經(jīng)1H-NMR鑒定，部分化合物經(jīng)HRMS、13C-NMR和NOE鑒定。 3、在本論文中，利用微波技術(shù)固相合成了cis-和trans-3-(3，4-二羥基芐基)-六氫吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮，縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。 4、本論文利用一鍋法合成了6-硝基-2,4-二氯喹唑啉。與文獻(xiàn)方法比較，簡化了操作，減少了尿素的用量，縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。 5、采用MTT法，