KARI酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)是一項(xiàng)永久的課題.基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法是先導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)的重要手段.該論文針對酮醇酸還原異構(gòu)酶KARI進(jìn)行了KARI抑制劑的分子設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.KARI是植物和微生物體內(nèi)支鏈氨基酸——纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸生物合成的關(guān)鍵酶之一,同ALS一樣可以作為設(shè)計(jì)除草劑的靶標(biāo)酶,通過抑制酶的活性中斷支鏈氨基酸的合成使植物死亡,達(dá)到除草目的.論文工作包括以下幾個(gè)方面:以菠菜KARI復(fù)合物1.65 A高分辨率晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)

2、,首次利用DOCK4.0分子對接程序通過MDL/ACD三維數(shù)據(jù)庫搜尋,從250,000個(gè)化合物庫中找到了279個(gè)與KARI結(jié)合能較低的小分子,討論了能量打分較高分子同靶酶KARI的作用模式.這些分子作為潛在的KARI抑制劑為基于KARI的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)提供了有利指導(dǎo);對部分小分子進(jìn)行了合成,在除草活性初篩的近三十個(gè)化合物中,個(gè)別化合物表現(xiàn)出較好的除草活性,其中一個(gè)化合物wb1596對油菜和稗草具有較高的生長抑制率,并通過E.coli KA

3、RI酶活性抑制試驗(yàn)驗(yàn)證了其KARI酶的作用靶標(biāo),此化合物可以作為KARI一個(gè)有苗頭的抑制劑為后續(xù)工作奠定了基礎(chǔ);對發(fā)現(xiàn)的有苗頭的KARI抑制劑進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,合成了一系列脒類化合物并確證了它們的結(jié)構(gòu),改造后的化合物與原抑制劑相比大多除草活性相當(dāng)或更佳,從而表明我們基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)的合理可靠性;對所合成一系列脒類化合物進(jìn)行了分子對接和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究.分子對接采用AutoDock3.0.3和DOCK4.0兩種方法,計(jì)算的結(jié)