KARI酶抑制劑的分子設計、合成及生物活性研究.pdf

1、先導化合物的設計是一項永久的課題.基于靶標結(jié)構(gòu)的藥物設計方法是先導藥物設計的重要手段.該論文針對酮醇酸還原異構(gòu)酶KARI進行了KARI抑制劑的分子設計、合成及生物活性研究.KARI是植物和微生物體內(nèi)支鏈氨基酸——纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸生物合成的關(guān)鍵酶之一,同ALS一樣可以作為設計除草劑的靶標酶,通過抑制酶的活性中斷支鏈氨基酸的合成使植物死亡,達到除草目的.論文工作包括以下幾個方面:以菠菜KARI復合物1.65 A高分辨率晶體結(jié)構(gòu)為基礎

2、,首次利用DOCK4.0分子對接程序通過MDL/ACD三維數(shù)據(jù)庫搜尋,從250,000個化合物庫中找到了279個與KARI結(jié)合能較低的小分子,討論了能量打分較高分子同靶酶KARI的作用模式.這些分子作為潛在的KARI抑制劑為基于KARI的農(nóng)藥分子設計提供了有利指導;對部分小分子進行了合成,在除草活性初篩的近三十個化合物中,個別化合物表現(xiàn)出較好的除草活性,其中一個化合物wb1596對油菜和稗草具有較高的生長抑制率,并通過E.coli KA

3、RI酶活性抑制試驗驗證了其KARI酶的作用靶標,此化合物可以作為KARI一個有苗頭的抑制劑為后續(xù)工作奠定了基礎;對發(fā)現(xiàn)的有苗頭的KARI抑制劑進行了結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,合成了一系列脒類化合物并確證了它們的結(jié)構(gòu),改造后的化合物與原抑制劑相比大多除草活性相當或更佳,從而表明我們基于靶標結(jié)構(gòu)的分子設計的合理可靠性;對所合成一系列脒類化合物進行了分子對接和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究.分子對接采用AutoDock3.0.3和DOCK4.0兩種方法,計算的結(jié)