TMEM108和ErbB4在突觸發(fā)育和突觸傳遞中的作用.pdf

1、分類號(hào)：密級(jí)：UDC：學(xué)號(hào)：355604411001南昌大學(xué)博士研究生學(xué)位論文TMEM108和ErbB4在突觸發(fā)育和突觸傳遞中的作用在突觸發(fā)育和突觸傳遞中的作用TheRoleofSchizophreniaGeneTMEM108ErbB4inSynapticDevelopmentTransimission焦慧鳳培養(yǎng)單位（院、系）：生命科學(xué)學(xué)院指導(dǎo)教師姓名、職稱：李葆明教授指導(dǎo)教師姓名、職稱：梅林教授申請(qǐng)學(xué)位的學(xué)科門類：理學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱：動(dòng)

2、物學(xué)論文答辯日期：2015年12月19日答辯委員會(huì)主席：評(píng)閱人：年月日摘要摘要精神分裂癥（SchizophreniaSZ）是一種神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病，表現(xiàn)為大腦基本功能（如感覺(jué)、情緒、判斷力等）異常，出現(xiàn)幻聽(tīng)、思維混亂、缺乏快感及認(rèn)知功能障礙。由神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的功能異常所導(dǎo)致的神經(jīng)信息傳遞和突觸可塑性的紊亂，被認(rèn)為是精神分裂癥的主要病征之一。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1（Neuregulin1，NRG1）及其受體類表皮生長(zhǎng)因子4（ErbB4）是精神

3、分裂癥易感基因。目前已知NRG1ErbB4信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控大腦皮質(zhì)神經(jīng)元遷移、分化和突觸整合等過(guò)程，參與大腦皮質(zhì)內(nèi)的信息傳遞和腦高級(jí)功能，但該信號(hào)通路如何調(diào)控大腦皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路的發(fā)生發(fā)育及其內(nèi)在機(jī)制卻不甚清楚。已知ErbB4特異性表達(dá)在中間神經(jīng)元中。一般認(rèn)為，全長(zhǎng)NRG1剪切生成活性NRG1配體，結(jié)合ErbB4并激活受體酪氨酸激酶活性，及其胞內(nèi)下游信號(hào)通路，調(diào)控突觸傳遞和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。本文以ErbB4為研究靶點(diǎn)，探討精神分裂癥易感基因Er

4、bB4是否調(diào)控大腦皮質(zhì)中不同類型突觸的形成？這些調(diào)控作用是否依賴ErbB4激酶活性？其內(nèi)在機(jī)制是什么？本文第一部分利用ErbB4基因敲除小鼠、ErbB4報(bào)告基因小鼠和ErbB4酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域基因突變（T796GErbB4）小鼠，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組織化學(xué)、免疫印跡及分子和生物化學(xué)等方法，在體內(nèi)體外詳細(xì)地研究了ErbB4對(duì)小鼠大腦皮質(zhì)不同類型突觸發(fā)生發(fā)育的調(diào)控作用。結(jié)果表明：1）敲除ErbB4，不影響錐體神經(jīng)元上興奮性突觸發(fā)育，也不影響

5、中間神經(jīng)元上抑制性突觸發(fā)育。2）敲除ErbB4，顯著抑制GABA能中間神經(jīng)元上興奮性突觸，及其錐體神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育。3）ErbB抑制劑AG1487和PD158780廣泛影響錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的突觸發(fā)生。4）利用1NMPP1特異性抑制ErbB4酪氨酸激酶，顯著抑制GABA能中間神經(jīng)元上興奮性突觸形成，但錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育不受影響。提示錐體神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育機(jī)制受ErbB4蛋白調(diào)控，但不依賴受體激酶活