突觸和突觸傳遞

1、第五章 突觸和突觸傳遞,學 生：劉 健 鋒導 師：邵 寶 平 副教授Email: andyandhope@gmail.com時 間：2012.10.15,突觸是神經沖動傳導得以實現的轉化裝置，突觸傳遞則是神經系統中感覺、自主運動和學習記憶等生理活動的基礎。 我國著名生理學家馮德培教授對突觸的作用有過一段精辟的闡述： 即“在整個神經生物學中，突觸及其有關的研究可以說是占據中心地位。因為神經系統基本上是信息加

2、工系統，而信息加工要求神經元與神經元對話，這是通過突觸進行的。”,一、 突觸,狹義的突觸指的是一個神經元的軸突末梢與另一個神經元形成的功能接觸點。后來，隨著突觸形態(tài)學證據不斷增多，其定義發(fā)展為：突觸是兩個神經元之間機能上密切聯系與結構上特殊分化的部位，它代表著解剖結構上特化的與生理機能上專一的傳遞興奮和抑制的區(qū)域，即信息傳遞的特殊區(qū)域。,,二、突觸的概念,現代的突觸定義： “兩神經元之間或與感受細胞/效應細胞之間以及同一個神經元突起

3、之間結構上特化的機能聯系部位”。,二、突觸的概念,1. 根據突觸結構和傳遞機制不同分類：電突觸——通過縫隙連接，借離子流（局部電流）為媒介構成電信號的直接傳遞。主要見于無脊椎動物，在脊椎動物大腦內，心肌和平滑肌細胞間也存在這種突觸?；瘜W性突觸——借化學遞質媒介進行信息傳遞。根據其遞質又可分為乙酰膽堿能、多巴胺能、谷氨酸能、GABA能突觸等?；旌闲酝挥|——在兩個神經元之間的突觸面上，可有化學傳遞和電傳遞兩種結構并存，稱為混合性突觸（

4、mixed synapse）。,二、突觸的分類,2. 按照神經元接觸部位不同，可分為：軸—樹突觸：最常見，可以是軸突與樹突干或樹突棘相突觸，多為不對稱型，據認為是興奮性突觸。軸—體突觸：可為對稱型或不對稱型，但以對稱型為多。軸—軸突觸：多在軸丘處或軸突起始處或軸突末梢部，大多具有突觸前抑制作用。樹—樹突觸：具有雙向極性，即構成突觸的兩個樹突之間可以互相傳遞沖動。,二、突觸的分類,3．根據突觸生理作用分類：,二、突觸的分類,連接

5、子,在可興奮組織中，通過縫隙連接（gap junction)構成電信號的直接傳遞。,,（一）電突觸（Electrical synapse）,三、突觸結構,1. 結構： 由突觸前膜、突觸后膜和突觸間隙組成:突觸間隙極窄，約 2-4nm左右;突觸前、后膜的 構造完全相等，無增厚，緊相貼附，突觸前膜無突觸囊泡。電信號的傳遞是通過連接子通道進行,呈六角形，前后膜上各有一個半通道，每個半通道是由6個連接蛋白構成，突觸前后膜上的半通

6、道對接形成通道，通道外徑2nm，內徑1.5nm。,連接子,是哺乳動物神經組織信息傳遞的主要形式，由突觸前成分、突觸后成分和突觸間隙所構成，呈單向性傳導。突觸前后膜厚約7.5nm。,1. 突觸前成分主要由突觸前膜和突觸囊泡等組成。突觸前膜通常是神經元的軸突終末，呈球狀膨大，在印染標本中呈棕黑色的環(huán)扣狀，附著在另一神經元的胞體、樹突或軸突上。,（一）化學性突觸（Electrical synapse）,三、突觸結構,2. 突觸間隙,突觸前膜

7、與突觸后膜之間的間隙，度因突觸類型不同而異，約20nm。CNS中的突觸間隙一般為10-30nm，神經-肌接頭的間隙可達5-60nm。,突觸間隙內有電子致密物質，主要作用可能是使突觸前膜和突觸后膜產生物理性連接，利于從突觸前膜釋放的神經遞質擴散到突觸后膜。突觸前膜和突觸后膜都可以通過胞飲方式從間隙中攝取某些物質。,突觸后膜上含有受體蛋白和離子通道蛋白，還含有一些酶類、線粒體和神經微管等。,厚薄不一，一般在此膜的深面有電子致密物質層，以顆粒

8、物質和埋在其中的細絲為特征，此層的厚度直接影響突觸后膜的厚度。,3.突觸后膜,五、突觸傳遞,是指經典的化學突觸傳遞過程，可簡單概括為3部分：突觸前神經軸突末梢的電信號轉化為化學信號；化學物質到達突觸后神經元；突觸后神經元將化學信號轉化為電信號；,電-化學-電傳遞,四、突觸傳遞,突觸前神經元興奮 → 突觸前膜去極化→Ca2+通道開放→細胞外Ca 2+內流→突觸囊泡向突觸前膜靠近和融合→突觸小泡釋放神經遞質→突觸后膜受體與遞質相

9、互作用→后膜離子通道開放或關閉→突觸后膜去極化或超級化→突觸后電位→多余遞質失活→突觸囊泡返回質膜,1.突觸具體傳遞過程,單向傳遞：興奮只能從突觸前神經末梢傳向突觸后神經元而不能逆向傳遞。突觸延擱：興奮在突觸處的傳遞比在神經纖維上的傳導慢，約需0.5ms。總和：通常興奮性突觸每興奮一次不足以觸發(fā)突觸后神經元興奮，而需同時傳來一連串興奮或許多突觸前神經末梢同時傳來興奮。對內環(huán)境變化敏感性：缺氧、CO2增加或酸堿度改變都可以改變

10、突觸部位的傳遞活動。對某些藥物敏感：突觸后膜的受體對神經遞質非常敏感，因而某些藥物也可以特異性地作用于突觸傳遞過程，阻斷或增強突觸的傳遞。,2.突觸傳遞特點,量子式釋放（quantal release），即一個小囊泡直徑約50nm，單個囊泡所含的遞質總量為一個量子，一次動作電位可誘導一批類似的囊泡釋放。在遞質釋放過程中，突觸前末梢的去極化及鈣離子內流是誘發(fā)遞質釋放的關鍵因素。,3.突觸前神經遞質的釋放,通過突觸囊泡與突觸前膜融合

11、以胞吐形式將事先在胞體合成并且轉運過來的神經遞質釋放到突觸間隙。,從突觸小泡的胞吐作用到小泡恢復可以分為7個時相:,突觸小泡的循環(huán),錨靠（docking）：突觸囊泡錨靠在突觸前膜的特定區(qū)域—活化帶。,突觸小泡的循環(huán),激活：錨靠后，突觸囊泡須經歷一成熟過程，才可在鈣離子內流的觸發(fā)下，與突觸前膜的快速融合。,突觸小泡的循環(huán),融合（fusion）/出胞(釋放，release)：突觸前膜動作電位使鈣離子通 道開放，鈣離子大量內流觸發(fā)突觸囊泡與突

12、觸前膜完全融合。,突觸小泡的循環(huán),移位：包被囊泡去除外衣，移位至軸漿中成為循環(huán)的突觸囊泡。,突觸小泡的循環(huán),內質體融合：循環(huán)的突觸囊泡與內質體融合。,突觸小泡的循環(huán),出芽：從內質體萌生形成新的突觸囊泡。,突觸小泡的循環(huán),神經遞質攝?。和挥|囊泡以主動轉運方式將神經遞質攝入囊泡內，其能量來自囊泡膜鈉離子—鉀離子產生的電化學梯度。有神經遞質的囊泡經擴散或細胞骨架蛋白組成的軸漿運載系統，移回突觸前膜的活化區(qū)。,突觸遞質的調制過程

13、a. 神經元內在過程：靜息膜電位或動作電位發(fā)放的變化引起 b. 神經元外部過程：其他神經元的突觸輸入突觸遞質調制的部位 a. 突觸前受體 b. 突觸后受體 c. 突觸間隙突觸前終末調制靶點 a. 改變啟閉鈣通道已改變突觸前精細Ca2+濃度 b. 改變鈣通道門控 c. 改變K+或Na+內流以改變動作電位過程中電 壓門控Ca2+內流作用于Ca2+內流的下游機制。,4

14、. 神經遞質突觸前釋放的調制,快突觸（神經信息）傳遞： 神經遞質通過突觸前膜釋放到突觸間隙，再擴散至突觸后膜并與相應受體結合，使受體通道開放，產生突觸后電位。如果突觸通道中的Na+或Ca2+增多，即產生興奮性突觸后電位；如果K+或Cl-增多，則產生抑制性突觸后電位。兩種情況都是在1ms內完成。慢突觸傳遞： 神經遞質與突觸后膜受體結合后并不立即引起膜電位變化，而是產生一系列生物化學反應，并由反應產

15、生的活性分子來傳遞信息，常以秒計，且造成的行為、情感、思維和精神狀態(tài)可以持續(xù)幾分鐘甚至幾小時。,5. 快傳遞與慢傳遞,1. 興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）：概念:發(fā)生在突觸后膜的去極化電位。產生機制：突觸前膜釋放興奮性神經遞質，突觸后膜對Na＋和K＋（主要是Na＋）的通透性增加，導致細胞膜的局部去極化。,6. 突觸后電位,根據突觸后膜發(fā)生去極化或超極化，可將突觸后

16、電位分為興奮性和抑制性突觸后電位。,興奮性突觸后電位的產生,6. 突觸后電位,概念：發(fā)生在突觸后膜的超極化電位。產生機制：抑制性遞質作用于突觸后膜，使突觸后膜對Cl-和K+（主要是Cl-）的通透性增加。,6. 突觸后電位,2. 抑制性突觸后電位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）,,突觸后神經元的電活動變化,概念：化學性突觸傳遞效能的改變稱為突觸可塑性，包括突觸傳遞增強和突觸傳遞減弱兩方面

17、。突觸傳遞增強：突觸后膜上電反應增強； 突觸傳遞減弱：突觸后膜上電反應減弱。廣義的突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、突觸發(fā)育可塑性和突觸形態(tài)的可塑性，一般指突觸傳遞可塑性。突觸可塑性是神經科學領域近年來進展最快、取得成果最大的研究領域，不僅與學習記憶功能關系密切，還參與了感覺、心血管調節(jié)等重要病理生理過程。突觸可塑性可分為短時程突觸可塑性和長時程突觸可塑性。,6. 突觸可塑性（synaptic plasticity

18、）,突觸前神經末梢受到一連串有效刺激后，在短時間內（數十毫秒至數十分鐘）突觸前或突觸后反應增強或減弱。有三種表現形式：①突觸易化（synaptic facilitation）——突觸前神經末梢接受強制刺激期間，每個動作電位引起的神經遞質釋放和突觸后電位的幅度逐漸增強，強直刺激停止后，增強的突觸反應可持續(xù)幾百毫秒。②強直后增強（post-tetanic potentiation,PTP）——突觸前神經末梢接受強制刺激后，每個動作電

19、位引起的神經遞質釋放和突觸反應增強的發(fā)生緩慢，在刺激停止數秒后才發(fā)生最大反應，可延續(xù)數分至數十分鐘。③突觸抑制（synaptic depression）——在連續(xù)的動作電位刺激期間，突觸前神經末梢神經遞質釋放越來越少，突觸反應逐漸減弱。,A. 短時程突觸可塑性,指可以持續(xù)數小時乃至數周的突觸活動增強與抑制現象，分別稱為長時程增強（long-term potentiation, LTP ）和長時程抑制（long-term depres

20、sion，LTD）。LTP：突觸前神經末梢接受強制刺激后，突出后神經元出現的一種突觸后電位持續(xù)增強的現象。在海馬CA1、CA2和CA3區(qū)可見到此現象，與學習和記憶有關。LTD：突觸傳遞效應持續(xù)性下降。小腦皮層是產生LTD的重要部位之一。,B. 長時程突觸可塑性,電突觸和化學突觸的對比,重癥肌無力是神經肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，也就是說支配肌肉收縮的神經在多種病因的影響下，不能將“信號”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，所

21、以臨床上就出現了眼瞼下垂、復視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力表現為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓肌無力則出現語言不利、伸舌不靈、進食困難、飲食嗆咳等。免疫學研究顯示為自身免疫性疾病，由抗受體抗體干擾突觸傳遞所致。問題出在突觸后，遞質與受體結合受阻。,6. 與突觸有關的疾病,a．重癥肌無力：,某些癌癥，如小細胞性肺癌發(fā)生重癥肌無力是由于突觸前存在電壓門控鈣離子通道抗體，致鈣離子內流減少，遞質釋放受阻。使用免疫抑制劑往往使癥狀得到緩解。問題出在

22、突觸前。,7. 與突觸有關的疾病,b.突觸前神經肌接頭阻斷,阿爾茨海默病( Alzheimer‘s disease，AD) 是一種多發(fā)于老年人的神經退行性病變，65 歲以上的老年人口發(fā)病率約為5% ～ 10%。其主要臨床表現是漸進性的認知功能障礙和記憶損害。,7. 與突觸有關的疾病,c.阿爾茨海默病,** SCN4A為骨骼肌鈉通道基因變異，SCN5A為心肌鈉通道基因變異， SCN1A/B為神經細胞β亞基基因突變。,7. 與突觸有關的疾病

23、,c.離子通道疾病,8. 突觸相關前沿進展,藥物成癮是由成癮藥物與大腦獎賞系統相互作用后產生的慢性、復發(fā)性腦病，涉及極其復雜的神經機制?！　∮醒芯勘砻魉幬锏榷喾N因素可通過多腦區(qū)、多受體系統、多神經回路長時程作用于神經突觸，導致突觸結構與功能可塑性變化，影響突觸傳遞效能。但闡明某種突觸修飾與特定行為之間的因果聯系，目前仍是突觸可塑性研究領域中最具挑戰(zhàn)性的難題。,8. 突觸相關前沿進展,近年的研究表明，在未成熟哺乳動物突觸發(fā)生期，短暫性拮

24、抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體或過度激動γ-氨基丁酸A(GABAA) 受體可誘發(fā)大腦神經細胞的大量凋亡、脊髓凋亡性退變。這些藥物主要有全身麻醉藥、抗驚厥藥及乙醇等。人類突觸發(fā)生高峰期為妊娠后3個月到出生后3年。妊娠晚期、新生兒及嬰幼兒剛好處在這個時間窗。全麻藥對于突觸發(fā)生期中樞神經系統的影響機制還有待更進一步的研究，這對于指導妊娠期及嬰幼兒臨床合理用藥具有重要意義。,8. 突觸相關前沿進展,中醫(yī)針刺防治阿爾茨海默?。ˋD）,

25、 積累了豐富的臨床經驗, 但機理尚不清楚。最近有研究表明針刺可拮抗衰老過程中的病理生理變化。采用行為學、免疫組化和圖像分析技術, 研究針刺對AD大鼠學習記憶、海馬CA1 區(qū)超微結構和突觸素表達的影響,實驗結果表明針刺是通過促進海馬內突觸重建, 提高突觸素的表達, 從而改善AD 大鼠的學習記憶能力,也為針刺治療AD提供了思路。,8. 突觸相關前沿進展,由于阿爾茨海默病（AD）起病隱匿、病因復雜，目前尚無特效的治療藥物和手段，最近有研究表明

26、運動不僅能提高普通人群的認知能力，還能減緩AD的發(fā)病和進展。所有運動都可向中樞神經系統提供感覺、運動和反射性傳入，運動對大腦的功能重組和代償起著重要作用。中樞神經系統的突觸可塑性是研究學習和記憶神經機制的核心問題，突觸可塑性改變可能是運動防治AD的細胞機制。,8. 突觸相關前沿進展,最近發(fā)現肌球蛋白1E與神經元的胞吐作用即囊泡的釋放有關，肌球蛋白1E作用于突觸小泡上Ca2+的結合蛋白突觸體素，當興奮到達突觸時，Ca2+內流突然增加并且與

27、突觸體素結合，從而促進突觸小泡的胞吐作用。在敲除非常規(guī)肌球蛋白II基因的腦片中樹突棘的發(fā)育速度比對照組減緩。這些發(fā)現提示非常規(guī)肌球蛋白II和突觸的生長以及可塑性存在重要的聯系。隨著人口老齡化的加快，老年癡呆癥等神經退行性疾病的發(fā)病率也顯著增高，學習記憶障礙也越來越受到人們的重視。肌球蛋白與突觸可塑性的相關研究為了解學習記憶形成和維持的機制提供了新的方向，也為治療和預防神經退行性疾病提供了新的靶點。,8. 突觸相關前沿進展,突觸丟失與阿爾

28、茨海默病( Alzheimer‘s disease，AD) 病人的認知功能下降密切相關，神經遞質的釋放和再利用過程-突觸囊泡再循環(huán)是突觸傳遞的一個重要步驟。在AD 病人腦中一些參與突觸囊泡再循環(huán)的功能蛋白水平出現明顯下降。利用基因芯片技術分析AD 病人的腦組織后發(fā)現，與突觸囊泡循環(huán)相關的一些基因下降，而編碼其它功能的突觸基因沒有變化。然而突觸功能障礙和丟失的分子機制仍然不清楚,8. 突觸相關前沿進展,近年來有報道乙型淀粉粒beta( a

29、myloid　beta，簡稱Aβ)是造成阿爾茨海默病的頭號要犯。 ，研究人員發(fā)現Aβ 會在神經軸索( axon) 形成突觸的前后時程中不斷地過度表現，還發(fā)現Aβ 對神經元影響的范圍大約為10 微米( microns) 左右，不但在突觸形成的結構上造成阻礙，也對突觸功能帶來毀滅性的影響這些受困的突觸便無法在腦部執(zhí)行電脈沖，也無法提供記憶貯藏以及傳遞信息的功能。影響突觸塑性的Aβ 會不停的分泌，不過，當阻止Aβ 分泌大約30 ～ 60 mi