遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)研究.pdf

1、隨著中國人口老齡化進(jìn)程的逐漸加快，老年期癡呆的防治已經(jīng)成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是老年期癡呆中最常見的疾病，目前病因不明、發(fā)病機(jī)制不清，尚無有效的防治措施。近年來不斷修訂的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用情節(jié)記憶功能受損結(jié)合AD生物標(biāo)志物異常的新診斷模式不僅顯著提前了診斷時間窗，而且將AD定義為一個包含臨床前期、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)期與癡

2、呆期的延續(xù)疾病譜。然而，新修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)仍無法闡明非癡呆期AD的發(fā)病機(jī)制。此外，現(xiàn)行AD生物標(biāo)志物檢測方法臨床可行性較低。因此，深入探索AD發(fā)病機(jī)制并改進(jìn)早期診斷AD的生物標(biāo)志物仍是臨床關(guān)注熱點(diǎn)。
　　大腦是一個由大量神經(jīng)元相互連接構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這個復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)是大腦進(jìn)行信息處理和認(rèn)知表達(dá)的生理基礎(chǔ)。靜息態(tài)功能磁共振(functionalMRI，fMRI)已廣泛用于遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cogni

3、tive impairmen，aMCI)的發(fā)病機(jī)制研究，已經(jīng)證實aMCI同樣是腦功能網(wǎng)絡(luò)失調(diào)所致，表現(xiàn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)后部如后扣帶回、海馬旁回、海馬等部位降低，前額葉部分區(qū)域局部效率增高，而且隨著認(rèn)知功能障礙的加重，前額葉活性逐漸降低，因此探討執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)對情節(jié)記憶的調(diào)節(jié)作用有助于更好的理解aMCI腦網(wǎng)絡(luò)損害模式及aMCI向癡呆轉(zhuǎn)化的神經(jīng)病理機(jī)制。
　　個體遺傳素質(zhì)在AD的發(fā)生機(jī)制中起

4、著重要作用，載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因是最重要的晚發(fā)性AD遺傳調(diào)控因子。其中，APOEε4等位基因是目前唯一得到確證的晚發(fā)性AD發(fā)病風(fēng)險基因，可以通過增加腦內(nèi)Aβ沉積、增加神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量、降低海馬容積、加快情節(jié)記憶下降等機(jī)制增加AD發(fā)病風(fēng)險并使AD發(fā)病年齡提前，而APOEε2等位基因通過減少腦內(nèi)Aβ沉積、減少神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量、延緩情節(jié)記憶下降等機(jī)制降低AD發(fā)病風(fēng)險。靜息態(tài)fMRI功能連接研究也表明

5、腦功能網(wǎng)絡(luò)同樣受APOE基因型的調(diào)控。比如，相對于非攜帶者，APOEε4等位基因攜帶者DMN與海馬、內(nèi)側(cè)前額葉及壓后皮層之間的功能連接發(fā)生了明顯的改變。
　　影像學(xué)研究已證實，DMN由幾個功能相對獨(dú)立的亞網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。雖然靜息狀態(tài)下腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventral medial prefrontal cortex，vmPFC)和后扣帶回(posteriorcingulate cortex，PCC)激活增加，執(zhí)行外部任務(wù)時vmPFC和PCC

6、激活減少，但這兩個腦區(qū)在功能上是相對獨(dú)立的。有些研究認(rèn)為DMN與情節(jié)記憶的鞏固有關(guān)，也有些研究認(rèn)為DMN與自我指示和社會認(rèn)知有關(guān)，還有研究發(fā)現(xiàn)DMN參與想象未來和內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)控等方面，因此推測DMN是由執(zhí)行不同的功能的亞網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。在aMCI階段可出現(xiàn)DMN損傷和代償腦區(qū)共存的現(xiàn)象，隨著病情的進(jìn)展，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接出現(xiàn)整體水平下降。因此，針對AD高風(fēng)險人群的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亞網(wǎng)絡(luò)功能連接研究不僅可探索認(rèn)知功能損害的機(jī)制，而且能夠?qū)ふ褹D早期診斷的

7、生物學(xué)標(biāo)志物。
　　總之，在本研究中，我們選取AD高風(fēng)險人群aMCI患者以及性別、年齡和教育程度相匹配的認(rèn)知正常人群為受試對象，采用多維度認(rèn)知神經(jīng)心理量表評估其認(rèn)知功能，并采用靜息態(tài)fMRI腦功能連接技術(shù)，探討其靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)損害模式，并進(jìn)一步探討APOE基因多態(tài)性對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亞網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用，為今后尋找aMCI向AD轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)。
　　第一章 遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者靜息態(tài)fMRI局部一致性研究
　　目的:探

8、討遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者在靜息態(tài)下腦功能活動的局部一致性及損害模式，為早期診斷aMCI提供理論和實驗依據(jù)。
　　方法:對79例aMCI患者和119例年齡、性別和教育程度相匹配的健康受試者進(jìn)行多維度認(rèn)知功能評估，并進(jìn)行靜息態(tài)fMRI掃描。使用局部一致性(ReHo)分析方法比較aMCI患者和正常對照組靜息態(tài)ReHo差異。
　　結(jié)果:與健康對照組相比，aMCI患者ReHo降低區(qū)域主要在右側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)、壓

9、后皮層(RSC)和頂上小葉(SPL); ReHo增強(qiáng)的區(qū)域主要在左側(cè)海馬旁回。
　　結(jié)論:aMCI的神經(jīng)病理機(jī)制并非單一腦區(qū)功能異常，可能涉及多個大腦功能網(wǎng)絡(luò)異常。
　　第二章 遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)對情節(jié)記憶調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究
　　目的:遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者存在情節(jié)記憶功能和執(zhí)行功能損害，且情節(jié)記憶功能和執(zhí)行功能具有良好相關(guān)性，但二者交互作用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)尚不明確，本研究通過靜息態(tài)fMRI方法

10、探討二者交互作用的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。
　　方法:選取第一章ReHo分析方法得出的aMCI組和健康對照組的差異腦區(qū)右側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)和右側(cè)壓后皮層(RSC)作為種子點(diǎn)進(jìn)行功能連接分析，比較兩組DLPFC功能連接網(wǎng)絡(luò)和RSC功能連接網(wǎng)絡(luò)的差異及兩個網(wǎng)絡(luò)交互作用的腦區(qū)，并采用中介分析探討執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)對情節(jié)記憶調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。
　　結(jié)果:1、aMCI組情節(jié)記憶Z分（-0.74±0.71）、執(zhí)行功能Z分(0.44±0.95

11、)低于對照組Z分(0.50±0.51，-027±0.52)，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，情節(jié)記憶分?jǐn)?shù)與執(zhí)行功能分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，aMCI組(R2=0.15，P=0004)，健康對照組（R2=0.13，P＜0.0001）;aMCI組情節(jié)記憶網(wǎng)絡(luò)較健康對照組顯著降低，而執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)較對照組顯著增高;在DLPFC網(wǎng)絡(luò)和RSC網(wǎng)絡(luò)中，雙側(cè)中扣帶回和雙側(cè)頂下小葉同時參與執(zhí)行功能和情節(jié)記憶處理，其中執(zhí)行功能可通過右側(cè)DLPFC到雙側(cè)中扣帶回功能連

12、接強(qiáng)度調(diào)節(jié)情節(jié)記憶功能。
　　結(jié)論:本章研究揭示aMCI患者同時存在內(nèi)源性RSC功能連接降低和代償性DLPFC功能連接網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)，執(zhí)行功能通過DLPFC與中扣帶回之間的功能連接強(qiáng)度調(diào)節(jié)情節(jié)記憶功能。該研究為了解執(zhí)行功能異常和情節(jié)記憶受損的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)提供了一個新的視角，在網(wǎng)絡(luò)水平探討了aMCI患者情節(jié)記憶受損的內(nèi)在神經(jīng)基礎(chǔ)以及代償?shù)纳窠?jīng)機(jī)制，為AD早期干預(yù)提供了可靠的治療靶點(diǎn)。
　　第三章 不同載脂蛋白E基因型對遺忘型輕度認(rèn)

13、知障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亞網(wǎng)絡(luò)的影響
　　目的:載脂蛋白E(APOE)基因可以調(diào)控AD發(fā)病風(fēng)險，是目前最重要的AD遺傳風(fēng)險調(diào)控因子。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)是AD早期最易受累的網(wǎng)絡(luò)，但DMN前后亞網(wǎng)絡(luò)損害的程度的并不一致。本研究的目的是探討APOE基因多態(tài)性和認(rèn)知受損程度對DMN亞網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響，在功能網(wǎng)絡(luò)層面尋找早期診斷aMCI的生物學(xué)標(biāo)記。
　　方法:對105名健康對照組(APOEε2攜帶組32人，APOEε3ε3組39人，AP

14、OEε4攜帶者34人)與74名aMCI患者(APOEε2攜帶組9人，APOEε3ε3組44人，APOEε4攜帶組21人)完成多維度認(rèn)知評估與靜息態(tài)fMRI掃描。單因素方差分析及其事后檢驗比較組間人口學(xué)信息與認(rèn)知功能差異。靜息態(tài)功能影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后以后扣帶回(PCC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉(vmPFC)為感興趣區(qū)分別建立DMN前后亞網(wǎng)絡(luò)。多因素協(xié)方差分析（APOE等位基因×aMCI）檢測APOE基因多態(tài)性與aMCI的交互效應(yīng)對DMN前后亞網(wǎng)絡(luò)的影

15、響，并使用Logistic回歸分析構(gòu)建用于區(qū)分aMCI和健康對照組的DMN亞網(wǎng)絡(luò)功能連接預(yù)測模型。
　　結(jié)果:aMCI組各項認(rèn)知功能評分顯著低于健康對照組。在以vmPFC為種子點(diǎn)的DMN前部亞網(wǎng)絡(luò)中，APOE基因多態(tài)性與aMCI的交互作用的腦區(qū)主要位于右側(cè)小腦后葉、左側(cè)舌回、和右側(cè)中扣帶回(MCC)，而在以PCC為種子點(diǎn)的DMN后部亞網(wǎng)絡(luò)中，APOE基因多態(tài)性與aMCI交互作用的腦區(qū)主要在雙側(cè)梭狀回(FG)、左側(cè)頂下小葉和左側(cè)楔前

16、葉。攜帶APOEε4的aMCI患者情節(jié)記憶功能與vmPFC到MCC的功能連接成負(fù)相關(guān)，而與PCC到左側(cè)FG功能連接呈正相關(guān)。Logistic回歸分析證實vmPFC到右側(cè)MCC和PCC到左側(cè)FG的功能連接異?？捎糜趨^(qū)分aMCI患者和健康受試者，診斷正確率達(dá)894％。
　　結(jié)論:APOEε4和ε2等位基因?qū)MN前部亞網(wǎng)絡(luò)和后部亞網(wǎng)絡(luò)的影響不同，APOEε2等位基因攜帶者通過其保護(hù)效應(yīng)調(diào)控DMN前部亞網(wǎng)絡(luò)的代償機(jī)制，而且DMN的前后亞