遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者多模態(tài)磁共振成像研究.pdf

1、研究背景：
　　 輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是正常老化和老年期癡呆的過渡階段?？v向研究表明,MCI人群每年約10％-15％轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是正常老齡的十倍(1％-2％)。MCI分為遺忘型(amnestic mild cognitiveimpairment,aMCI)和非遺忘型,其中aMCI以記憶損害為主,其他認(rèn)知功能保持相對完整,主

2、要進展為AD。目前AD病因不明、發(fā)病機制不清,尚無任何根治措施,因此早期診斷并及時干預(yù)是延緩AD進展的關(guān)鍵舉措。我國60歲以上人群 AD患病率約為5％,AD已成為備受關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。而功能磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging,fMRI)可以直接對人腦進行反復(fù)的非侵入性觀察,同時具有無創(chuàng)傷、時間／空間分辨率高、成像快速、成本相對較低等優(yōu)點,已成為探討神經(jīng)精神疾病發(fā)病機制的核心工具之一

3、。既往研究主要集中在橫斷面探討,并且所用模態(tài)單一,信息量提供有限,不能同時探察受試者腦灰質(zhì)／白質(zhì)結(jié)構(gòu)和任務(wù)／靜息功能動態(tài)的損害模式。而利用多模態(tài)fMRI技術(shù)在aMCI患者中縱向探尋aMCI病情進展和轉(zhuǎn)化為AD的神經(jīng)影像特征,可提供更加全面的信息。因此,尋找并確定AD發(fā)病高風(fēng)險人群aMCI患者的神經(jīng)生物標(biāo)記,尤其是利用多模態(tài)MRI技術(shù)在臨床同質(zhì)性高的aMCI患者中縱向探尋高特異性、高敏感性的客觀神經(jīng)影像學(xué)特征已成為近年神經(jīng)科學(xué)和“癡呆”領(lǐng)

4、域的研究熱點。重要的是,隨訪分析aMCI患者認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)影像特征改變的相關(guān)性,繪制aMCI轉(zhuǎn)化AD的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)演變模式,可更準(zhǔn)確地揭示AD發(fā)生相關(guān)的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)意義,對AD早期診斷意義重大,并為探討以記憶障礙為主的神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生機制提供新的思路和證據(jù)。
　　 在本研究中,我們選擇臨床同質(zhì)性高的aMCI患者和年齡、性別和文化程度相匹配的正常老年人為受試對象,采用全面的神經(jīng)認(rèn)知量表評估其神經(jīng)認(rèn)知功能。繼而,利用多模態(tài)

5、MRI(三維結(jié)構(gòu)成像、彌散張量成像、任務(wù)狀態(tài)功能成像和靜息狀態(tài)功能成像)隨訪研究。(1)基線期:首先探討海馬結(jié)構(gòu)和任務(wù)狀態(tài)下海馬功能,較細致地探討aMCI患者海馬結(jié)構(gòu)與功能的損害模式。其次,從白質(zhì)纖維束完整性研究aMCI患者白質(zhì)損害情況；進一步從白質(zhì)損害與海馬萎縮關(guān)系的角度,探討白質(zhì)異常的可能機制。最后,鑒于既往AD靜息態(tài)fMRI研究產(chǎn)生了豐富的、有價值的發(fā)現(xiàn),而aMCI階段的研究證據(jù)相對缺乏,于是從默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的角度探討aMCI的靜息功能

6、損害模式。(2)隨訪期:以基線期研究以及以往AD研究的發(fā)現(xiàn)作為基礎(chǔ),并結(jié)合本研究中aMCI本身認(rèn)知損害特點,檢測腦結(jié)構(gòu)隨訪改變情況,重點關(guān)注全腦網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)、自我指示網(wǎng)絡(luò)(self-referencial network,SRN)、海馬亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN),結(jié)合實驗狀態(tài)、隨訪時限,從不同層面和角度探討aMCI患者靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)的進展性損害模式。
　　 第一部分:基線期aMC

7、I認(rèn)知功能評估及多模態(tài)fMRI掃描
　　 第一章基線期aMCI臨床評估及多模態(tài)fMRI掃描策略
　　 本論文基線研究首先采用三階段臨床篩查與評估方法在1480名老人中確診了115例aMCI患者和126例相匹配的正常老人,進而完成48例aMCI患者和36例嚴(yán)格匹配的正常老人多模態(tài)fMRI掃描(影像掃描時間:2006年8月至2008年2月)。總體介紹基線期aMCI患者與正常對照組知情同意情況、aMCI組與正常對照組入組／排除

8、標(biāo)準(zhǔn)、臨床入組概況、神經(jīng)心理評估測試、建立情節(jié)記憶任務(wù)刺激模式、多模態(tài)fMRI掃描程序及參數(shù)等基本情況。
　　 第二章基線期aMCI患者海馬結(jié)構(gòu)及其功能網(wǎng)絡(luò)損害模式
　　 目的：探討aMCI患者海馬結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)損害模式。
　　 方法：(1)通過手工勾畫海馬結(jié)構(gòu),比較aMCI患者與正常對照組海馬體積差異(實驗一)；(2)通過情節(jié)記憶任務(wù)狀態(tài)下海馬功能連接分析,檢測aMCI海馬情節(jié)記憶網(wǎng)絡(luò)與對照組差異(實驗二)。<

9、br>　　 結(jié)果：(1)基線期aMCI患者的海馬體積顯著小于正常對照組,進一步分析顯示aMCI組女性患者的海馬體積萎縮率為18％,男性患者為24％。(2)執(zhí)行情節(jié)記憶任務(wù)時,aMCI患者僅出現(xiàn)海馬與局部前額葉、顳葉、頂葉以及小腦功能連接降低的趨勢;同時,aMCI患者比對照組在上述皮層中出現(xiàn)更加廣泛的功能連接顯著增強的區(qū)域,并且增強的功能連接主要與反映情節(jié)記憶功能的神經(jīng)心理學(xué)量表得分相關(guān)。
　　 結(jié)論：aMCI患者存在海馬結(jié)構(gòu)損

10、害；aMCI患者存在海馬功能損害,但早期可出現(xiàn)功能代償現(xiàn)象。aMCI患者海馬損害模式可進一步闡明aMCI的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)及其變化規(guī)律,可作為對AD譜系疾病診斷和篩查的早期影像學(xué)預(yù)警標(biāo)志。
　　 第三章基線期aMCI患者腦白質(zhì)損害模式
　　 目的：從白質(zhì)纖維束完整性角度探討aMCI患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害模式。
　　 方法：(1)檢測下額枕葉束(分別在左／右側(cè)額葉、額顳交界區(qū)、顳葉)、胼胝體(分別在胼胝體膝部和壓部)、扣帶束(分

11、別在左／右側(cè)扣帶中部和扣帶后部)以及上縱束(左／右側(cè)上縱束Ⅱ段)等感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)的部分各向異性(fractionalanisotropy,FA)值,計算出每個纖維束ROIs的平均FA值,對比分析aMCI患者與對照組長聯(lián)合纖維束完整性的差異(實驗一)；(2)另外,以海馬體積指數(shù)作為協(xié)變量去除其對白質(zhì)損害的影響,最后采用多種反映白質(zhì)完整性指標(biāo),如FA、相對各向異性(relative anisotr

12、opy,RA)和體積比(Volume Ratio,VR)分析aMCI患者全腦白質(zhì)損害程度(實驗二)。
　　 結(jié)果：(1)aMCI組與正常對照組相比,下額枕葉束胼胝體膝部、扣帶束和上縱束完整性受損,進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)aMCI組右上縱束的FA值與連線測試成績負相關(guān),右扣帶束后部的FA值與MMSE評分正相關(guān)；(2)去除海馬萎縮效應(yīng)后,三種白質(zhì)完整性指標(biāo)(FA、RA和VR)均提示aMCI患者出現(xiàn)廣泛白質(zhì)損害,并主要集中在右側(cè)顳上回、右側(cè)

13、顳中回、右側(cè)楔前葉、右側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)扣帶回。
　　 結(jié)論：aMCI患者存在與AD患者相似的廣泛纖維束完整性損害,且損害的程度與其認(rèn)知功能狀態(tài)相關(guān)；進一步發(fā)現(xiàn)aMCI存在海馬結(jié)構(gòu)萎縮遠隔區(qū)域的白質(zhì)異常,而這種異常則可能是多種機制異常的綜合結(jié)果。
　　 第四章基線期aMCI患者靜息網(wǎng)絡(luò)損害模式
　　 目的：從不同層面和角度探討aMCI患者的靜息網(wǎng)絡(luò)-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的損害模式

14、。
　　 方法：以局部一致性方法(實驗一)和基于種子點的逐體素功能連接方法(實驗二)分析比較aMCI患者和正常對照組DMN網(wǎng)絡(luò)水平差異；另外,分析不同狀態(tài)下DMN演變:采用基于種子點功能連接的方法分析aMCI患者的DMN在情節(jié)記憶任務(wù)狀態(tài)與靜息狀態(tài)下的演變規(guī)律(實驗三)。
　　 結(jié)果：(1)與對照組比較,aMCI患者出現(xiàn)扣帶回后部的局部活性以及與其他腦區(qū)的功能連接損害；(2)不同狀態(tài)下DMN演變:與對照組比較,aMCI患

15、者的DMN從靜息狀態(tài)到任務(wù)狀態(tài)過程中減弱更加明顯,并且減弱的程度與其認(rèn)知功能損害程度相關(guān)。另外,在任務(wù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變靜息狀態(tài)過程中,aMCI患者動員了更多腦網(wǎng)絡(luò)資源。
　　 結(jié)論：aMCI患者的DMN在其局部活性、整體網(wǎng)絡(luò)以及不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)變過程中均出現(xiàn)異常。這些發(fā)現(xiàn)提示DMN可能是觀察aMCI發(fā)展的重要影像學(xué)指標(biāo)。
　　 第二部分:隨訪期aMCI認(rèn)知功能評估及多模態(tài)fMRI掃描
　　 第一章隨訪期aMCI臨床評估及多模

16、態(tài)fMRI掃描策略
　　 經(jīng)過平均20月(范圍15.30月)隨訪研究,在完成臨床隨訪的基礎(chǔ)上,26名aMCI穩(wěn)定者(臨床診斷仍為aMCI階段)與18名正常對照者完成了多模態(tài)fMRI隨訪有效數(shù)據(jù)采集(影像掃描時間:2009年2月至2009年6月)；另外,臨床隨訪評估發(fā)現(xiàn)基線期48例患者中有6例aMCI轉(zhuǎn)化為AD(這部分受試者由于無法配合或放棄,未完成隨訪影像掃描,僅有基線影像數(shù)據(jù))?？傮w介紹隨訪期aMCI患者與正常對照組入組概況、

17、神經(jīng)心理評估測試、多模態(tài)fMRI掃描程序及參數(shù)等基本情況。
　　 第二章隨訪期aMCI患者海馬結(jié)構(gòu)與腦白質(zhì)損害模式
　　 在結(jié)構(gòu)學(xué)影像中,我們同樣進行與基線期相同的海馬結(jié)構(gòu)和白質(zhì)完整性的數(shù)據(jù)分析。但是短期隨訪(平均20月,范圍15-30月)后,患者自身以及與正常對照組相比,隨訪前后海馬體積、全腦白質(zhì)完整性的差異未具有統(tǒng)計學(xué)意義。本章簡單分析可能的原因,并初步得出結(jié)論:暫時處于認(rèn)知穩(wěn)定的aMCI患者,短期內(nèi)其腦結(jié)構(gòu)損害進展

18、相對緩慢。
　　 第三章隨訪期aMCI患者靜息網(wǎng)絡(luò)損害模式
　　 目的：從不同層面和角度進一步探討aMCI患者的靜息網(wǎng)絡(luò)進展性損害模式。
　　 方法：(1)全腦網(wǎng)絡(luò):將全腦分為116個腦區(qū)并檢測其功能連接,隨訪觀察aMCI患者全腦網(wǎng)絡(luò)的演變規(guī)律(實驗一)；(2)小腦網(wǎng)絡(luò):采用低頻振蕩幅度方法檢測小腦局部的“激活”并采用功能連接方法探討aMCI患者小腦網(wǎng)絡(luò)損害模式(實驗二)；(3)SRN:采用獨立成分分析方法提取各

19、受試者SRN,分析兩組人群SRN的差異；并通過相關(guān)分析檢測aMCI患者SRN與其他靜息網(wǎng)絡(luò)連接損害情況(實驗三)；(4)海馬亞區(qū)網(wǎng)絡(luò):通過縱向隨訪靜息態(tài)海馬亞區(qū)功能連接演變分析,研究靜息狀態(tài)下aMCI海馬亞區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)與對照組差異(實驗四)；(5)DMN:采用獨立成分分析方法隨訪分析DMN的演變情況(實驗五)。同時,為了避免循環(huán)分析效應(yīng),由上述分析獲得的進展性損害功能指標(biāo)再結(jié)合獨立的基線aMCI穩(wěn)定組(n=12)、aMCI轉(zhuǎn)化AD組(n=

20、6)及正常組(n=12),進一步分析其有效識別aMCI患者和監(jiān)控病情進展的價值(實驗四、五)。
　　 結(jié)果：(1)全腦整體網(wǎng)絡(luò):aMCI患者的全腦網(wǎng)絡(luò)主要表現(xiàn)為負性功能連接進展性降低,尤其是出現(xiàn)顯著地大量額葉與其他區(qū)域的功能連接異常。(2)小腦網(wǎng)絡(luò)隨訪:aMCI患者在基線狀態(tài)小腦后葉(cerebellum_9)僅出現(xiàn)局部“激活”增強,隨訪后小腦后葉仍有局部增強(cerebellum_9)但伴有“激活”減弱區(qū)域(cerebellu

21、m crus_2)；然而,aMCI患者在隨訪過程中小腦后葉(cerebellum_9)與顳葉、頂葉和額葉網(wǎng)絡(luò)的功能連接呈持續(xù)性降低。(3)SRN隨訪:aMCI患者在隨訪前后出現(xiàn)持續(xù)性損害的區(qū)域為前額葉腹內(nèi)側(cè)、前額葉眶內(nèi)側(cè)和直回；并且發(fā)現(xiàn)aMCI患者SRN與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接逐漸降低。(4)海馬亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)隨訪:aMCI患者海馬各亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)相似的進展性損害,廣泛出現(xiàn)在皮層下區(qū)域、顳葉、頂葉及小腦,其共同部分主要位于左腦島、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)／輔助

22、運動區(qū)／中央旁小葉以及左扣帶回后部。進一步分析顯示這些區(qū)域可作為組間識別的有效指標(biāo):從正常組有效識別出aMCI轉(zhuǎn)化AD組(敏感性是83.3％、特異性是91.7％)；從aMCI穩(wěn)定組有效識別出aMCI轉(zhuǎn)化AD組(敏感性是83.3％、特異性是83.3％)；(5)DMN隨訪:與對照組比較,aMCI患者呈進行性損害加重的腦區(qū)有雙側(cè)扣帶回后部／楔前葉(損害程度最為顯著)、右側(cè)額上／中回、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)丘腦、左側(cè)顳上／中回和雙側(cè)頂下小葉；并且效

23、應(yīng)大小分析顯示扣帶回后部／楔前葉組間功能變化可有效識別aMCI穩(wěn)定組與正常組(1.34)、aMCI轉(zhuǎn)化AD組與正常組(2.16)及aMCI穩(wěn)定組與aMCI轉(zhuǎn)化AD組(0.96)。
　　 結(jié)論：首先,全腦整體網(wǎng)絡(luò)分析提示額葉的功能連接持續(xù)性降低可能是aMCI轉(zhuǎn)化AD的神經(jīng)影像特征；其次,aMCI患者小腦網(wǎng)絡(luò)中小腦后葉局部活性在隨訪前后相對保持穩(wěn)定,而小腦后葉的功能連接呈持續(xù)性損害,提示該指標(biāo)對病情監(jiān)測可能更加敏感；第三,aMCI患

24、者SRN中的前額葉腹內(nèi)側(cè)、前額葉眶內(nèi)側(cè)以及直回功能連接隨著時間進程顯著降低,同時SRN與DMN的功能連接同樣是進行性損害；第四,aMCI患者海馬亞區(qū)損害模式與海馬整體損害相似,提示各亞區(qū)間功能合作密切,但海馬亞區(qū)的精細分析可進一步闡明aMCI的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)及其變化規(guī)律,可作為對AD譜系疾病診斷和篩查的早期影像學(xué)預(yù)警標(biāo)志。最后,aMCI患者的DMN的扣帶回后部／楔前葉出現(xiàn)進展性損害加重。這些證據(jù)表明aMCI患者出現(xiàn)靜息網(wǎng)絡(luò)的選擇性損害,并且這

25、些損害表現(xiàn)為隨時間進程的動態(tài)損害模式。
　　 第三部分:總結(jié)和展望
　　 本研究設(shè)計的特點
　　 (1)多維度:分別從情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意功能及視空間結(jié)構(gòu)功能等不同維度探討了aMCI患者認(rèn)知功能的缺陷；
　　 (2)多模態(tài):分別從三維結(jié)構(gòu)成像、彌散張量成像、任務(wù)狀態(tài)功能成像和靜息狀態(tài)功能成像探討了aMCI患者的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)與功能、白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和任務(wù)狀態(tài)及靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)的異常；
　　 (3)

26、縱向隨訪:完成基線期與隨訪期(平均20月,范圍15-30月)的多維度神經(jīng)心理學(xué)評估與多模態(tài)fMRI研究。
　　 本研究的創(chuàng)新之處
　　 本研究率先在中國漢族aMCI患者中,選擇臨床同質(zhì)性高的研究對象和嚴(yán)格匹配的正常老人,科學(xué)合理運用多模態(tài)磁共振影像融合技術(shù)縱向隨訪研究aMCI腦結(jié)構(gòu)與功能影像指標(biāo)動態(tài)演變,結(jié)合多維度神經(jīng)心理學(xué)評估,綜合運用成熟并先進的分析方法提煉aMCl神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)-功能連接的特征,尋找aMCI轉(zhuǎn)化為AD

27、的高特異性和敏感性神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo),以推動AD早期在體診斷與干預(yù),進而探討以記憶障礙為主的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的病理機制。
　　 本研究主要結(jié)論
　　 (1)aMCI患者腦結(jié)構(gòu)的進展性改變相對緩慢；
　　 (2)腦網(wǎng)絡(luò)功能變化特征可作為有效識別aMCI患者和監(jiān)控病情進展的影像學(xué)指標(biāo)；
　　 (3)aMCI的臨床表征可能是多種腦網(wǎng)絡(luò)損害的綜合作用。
　　 將來展望
　　 (1)為使研究結(jié)果具有廣泛