莪術(shù)油羥丙基環(huán)糊精包合物的藥動(dòng)學(xué)與組織分布研究.pdf

1、莪術(shù)用藥歷史悠久，有效部位主要是從其根莖中提取的揮發(fā)油，有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎等生理活性。莪術(shù)油在臨床上曾用的劑型主要是以吐溫-80為增溶劑的注射劑，因莪術(shù)油不耐高溫滅菌條件以及吐溫-80注射使用帶來(lái)的不良反應(yīng)，使莪術(shù)油注射劑穩(wěn)定性、藥效和用藥安全性降低，2010版《中國(guó)藥典》開始取消對(duì)莪術(shù)油注射劑的收錄，同時(shí)停止生產(chǎn)。莪術(shù)油藥理藥效明確，急需研發(fā)安全穩(wěn)定有效新劑型用于臨床。
　　在成功制備莪術(shù)油羥丙基環(huán)糊精包合物(ZTO-

2、HPCD)的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)確立了生物樣本中莪術(shù)油HPLC測(cè)定方法，通過測(cè)定動(dòng)物灌胃給予ZTO-HPCD后，其指標(biāo)成分吉馬酮在大鼠體內(nèi)經(jīng)時(shí)濃度和小鼠主要臟器中濃度，考察ZTO-HPCD在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征和小鼠體內(nèi)分布情況，為ZTO-HPCD口服藥物劑型的研發(fā)提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:
　　1生物樣品中吉馬酮的HPLC測(cè)定方法的確立
　　色譜條件:色譜柱:Symmetry C18(5μm，4.6×250mm)

3、;流動(dòng)相∶乙腈∶水=70∶30(V/V);柱溫:30℃;流速:1ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):210nm;進(jìn)樣量:20μl。以乙腈為蛋白質(zhì)沉淀劑對(duì)血漿及各組織中蛋白進(jìn)行處理，吉馬酮在大鼠血漿中0.04～1.67μg/ml濃度范圍內(nèi)，在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦各組織中0.13～5.33μg/g濃度范圍內(nèi)均呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(r＞0.998)。該方法具有良好的專屬性，精密度、穩(wěn)定性、回收率均符合相關(guān)要求，可用于生物樣品中吉馬酮的測(cè)定。
　

4、　2 ZTO-HPCD在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
　　以莪術(shù)油中有效成分吉馬酮為指標(biāo)成分，采用大鼠血藥濃度測(cè)定法研究ZTO-HPCD在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，以三個(gè)劑量(1g/kg、2g/kg、4g/kg)大鼠灌胃給藥后，采用二室模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，確定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。三組劑量血藥濃度的峰值分別為（0.527±0.035）、（0.752±0.068）、（1.320±0.166）μg/ml，相應(yīng)的達(dá)峰時(shí)間分別為（5.667±0.816）、（5

5、.333±1.033）、（5.000±1.095）h;大鼠血漿中藥物吸收半衰期t1/2kα分別為（1.041±0.866）、(1.361±1.045)和（1.705±1.033）h;分布半衰期t1/2α分別為（2.324±0.678）、（2.487±1.205）、（2.779±1.809）h;消除半衰期t1/2β分別為（3.433±0.806）、（4.847±0.956）、（5.178±1.202）h;消除率CL/F分別為（175.61

6、9±9.438）、（213.521±9.351）、(233.79±10.232) ml/h/kg;時(shí)間-血藥濃度曲線下面積AUC0-24分別為（5.588±0.253）μg·h/ml、（8.589±0.285）μg·h/ml、(15.314±0.802)μg·h/ml。
　　3 ZTO-HPCD在小鼠體內(nèi)的組織分布研究
　　小鼠按2g/kg灌胃給予ZTO-HPCD后，HPLC測(cè)定1、3、6、12、24h小鼠各組織（心、肝、脾

7、、肺、腎、腦）中莪術(shù)油指標(biāo)成分吉馬酮濃度，比較藥物在各組織中的分布特征;同時(shí)利用莪術(shù)油中成分大多具有熒光特性，對(duì)同等劑量灌胃給藥后的小鼠組織進(jìn)行冰凍切片，通過大量的小鼠新鮮組織切片熒光顯微鏡下觀察，對(duì)比分析，統(tǒng)計(jì)出莪術(shù)油在組織中的大體分布趨勢(shì)，其結(jié)果與HPLC對(duì)莪術(shù)油指標(biāo)成分吉馬酮在各組織中分布的定量分析結(jié)果一致:給藥后各組織各時(shí)間點(diǎn)藥物分布有顯著差異，各組織藥物分布量隨時(shí)間變化而變化，在6h時(shí)達(dá)最大值，吉馬酮在各組織分布量:肝＞脾＞腎