吲唑類CD38抑制劑的設(shè)計(jì)合成.pdf

1、目的：
　　CD38是普遍存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，具有酶催化活性、受體功能、信號(hào)傳導(dǎo)功能等特殊性質(zhì)的一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，它能分別催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（β-NAD+）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）生成環(huán)腺苷二磷酸核糖(cADPR）和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP），從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放和胞外Ca2+的內(nèi)流，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能與生命活動(dòng)。研究表明，CD38的過(guò)度表達(dá)與多種疾病如慢性淋巴性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、HIV等

2、的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而目前已報(bào)道的CD38抑制劑數(shù)量、種類都很少，因此發(fā)現(xiàn)新型、活性高、易合成的CD38抑制劑為研究CD38的多重生理學(xué)功能提供理論依據(jù)；同時(shí)為潛在的治療靶點(diǎn)提供先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
　　方法：
　　對(duì)目前已發(fā)現(xiàn)的活性較好的吲哚類CD38抑制H2(IC50=4.7μmol·L-1)進(jìn)行衍生化改造，包括對(duì)其母環(huán)吲哚環(huán)及3,5位取代基等通過(guò)電子等排、骨架替換的方法進(jìn)行修飾得到水溶性較好、分子柔性增加、生物利用度相對(duì)較高的非