喹唑啉-嘧啶酮類新型胸苷酸合成酶抑制劑的合成.pdf

1、葉酸依賴酶——胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase，TS）在脫氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）合成中起到關(guān)鍵作用，而dTMP是DNA合成和修復(fù)的必需物質(zhì)，抑制TS會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修復(fù)受阻，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與繁殖。因此TS已成為抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn)，目前臨床使用的TS抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性且有較強(qiáng)的副作用，因此尋找選擇性高、毒副作用低、不易產(chǎn)生耐藥性的新型TS抑制劑是治療腫瘤的重要途徑。<

2、br>　　本課題的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮類化合物，用于后續(xù)的活性測(cè)定，以期獲得對(duì)胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物，本文主要做了以下幾個(gè)工作：
　　1.2-取代-4-氧代-3（4H）-喹唑啉-5-羧酸的合成：以2-氨基-6-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)成環(huán)、氧化反應(yīng)生成了一系列2-取代-4-氧代-3（4H）-喹唑啉-5-羧酸化合物，并優(yōu)化了合成反應(yīng)條件，使其收率可以達(dá)到66％。
　　2.5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物的合成

3、：首先以尿嘧啶為原料，經(jīng)過(guò)硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)合成了5-氨基尿嘧啶，然后溴化芐可以和三種5-取代尿嘧啶生成相應(yīng)的5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物。同時(shí)優(yōu)化了其合成路線，提高了各步反應(yīng)收率，積累了有關(guān)此類化合物合成的寶貴經(jīng)驗(yàn)。
　　3.目標(biāo)化合物的合成：以前兩部分合成的重要中間體為原料，合成出了以亞甲基相連的目標(biāo)產(chǎn)物M2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亞甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺鍵相連的目標(biāo)產(chǎn)