達(dá)比加群酯甲磺酸鹽多晶型行為研究.pdf

1、達(dá)比加群酯是新型口服抗凝藥物，其抗凝療效好、毒性低、耐受性好，藥物不良作用少，服藥期間對食物沒有特殊要求，對服用劑量也沒有強制要求，不需要進(jìn)行凝血功能檢測，受到廣泛歡迎。達(dá)比加群酯甲磺酸鹽是達(dá)比加群酯的前藥，可有效改善達(dá)比加群酯在人體的吸收;另外，達(dá)比加群酯甲磺酸鹽是典型的多晶型藥物，其包含無定形和多種晶型，由于達(dá)比加群酯甲磺酸鹽是口服制劑，晶型對藥物的藥效有著巨大的影響，所以晶型研究顯得尤為重要。本文采用晶體工程學(xué)方法，對達(dá)比加群酯甲

2、磺酸鹽的多晶型現(xiàn)象進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。
　　本文采用等溫法測定了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽晶型Ⅰ、Ⅱ、M及半水合物在水、甲醇、乙醇、正丙醇及正丁醇等溶劑中的溶解度;實驗使用冷卻結(jié)晶方式，考察了溶劑類型、溶劑倍數(shù)、析晶方式、析晶溫度對達(dá)比加群脂甲磺酸鹽晶型的影響:通過實驗獲得了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型—晶型M，其中晶型M可通過乙醇和丙酮混合溶劑冷卻結(jié)晶法制得;分別通過X射線粉末衍射(Powder X-ray diffraction，PXRD)

3、、差熱掃描量熱儀(Differential scanning calorimetry,DSC)、熱重分析儀(Thermal gravimetric analyzer,TGA)、紅外分析儀(Infrared spectroscopy,IR)、水分儀、高效液相色譜(High performance liquid chromatography,HPLC)、氣相色譜(Gas chromatography,GC)對晶型M進(jìn)行了表征，結(jié)果表明:M型

4、晶體為一種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽水合物;鑒于晶型M晶體完整，便于過濾、洗滌、干燥和分裝，對其工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用具有重大意義，本文對其結(jié)晶過程進(jìn)行了詳細(xì)的實驗研究，考察了結(jié)晶溫度、攪拌速度、老化時間、晶種用量等條件對達(dá)比加群酯甲磺酸鹽晶型M粒度的影響，確定了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽晶型M結(jié)晶過程的最佳工藝條件:達(dá)比加群酯甲磺酸鹽溶于40倍的溶劑中，升溫至50℃溶解，降溫至5℃，攪拌析晶，攪拌速度為150rpm，加入0.5％的晶種，老化時間4h，收率8