抗急性胰腺炎藥甲磺酸加貝酯的合成研究.pdf

1、甲磺酸加貝酯(Gabexate mesylate)是日本小野藥品工業(yè)公司(Ono)研制的一種非肽類蛋白水解酶抑制劑，具有分子量小、副作用小、無免疫原性的特點(diǎn)，是國(guó)際上第一個(gè)治療急性胰腺炎的化學(xué)合成藥物。本品可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、纖維蛋白溶酶、血漿激肽釋放酶、胰激肽釋放酶、尿激酶和凝血酶等的活性，臨床上主要用于治療急性胰腺炎(AP)和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，近年來又發(fā)現(xiàn)甲磺酸加貝酯可抑制動(dòng)脈栓塞后的炎癥反應(yīng)，而且在腎透析時(shí)具有抗凝

2、作用等。
　　 在參考文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并優(yōu)化了“一鍋法”制備甲磺酸加貝酯，最終確定6-胍基己酸鹽酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和氯化亞砜的投料摩爾比為1:1.2：2，甲苯-DMF(3:1，v/v)為溶劑，吡啶為單一催化劑，35℃反應(yīng)6h，經(jīng)碳酸化，得到4-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯碳酸鹽，再與甲磺酸反應(yīng)，得到甲磺酸加貝酯，兩步產(chǎn)率79.4％。甲苯做溶劑提高了產(chǎn)率，DMF既作為助溶劑又可與氯化亞砜生成活性更強(qiáng)、選擇性更好的酯化試

3、劑氯化亞胺鹽；吡啶作為單一催化劑即可催化生成中間體4，4’-(亞硫?；趸?二苯甲酸二乙酯，又可催化該中間體與6-胍基己酸鹽酸鹽的酯化反應(yīng)，采用“一鍋法”避免了該中間體的分離純化，體系中一經(jīng)生成即與6-胍基己酸鹽酸鹽酯化縮合。本文并綜合文獻(xiàn)選擇了“DCC縮合法”和“亞硫酸酯化法”合成甲磺酸加貝酯。實(shí)驗(yàn)研究三種方法發(fā)現(xiàn)：“一鍋法”操作簡(jiǎn)單安全，實(shí)驗(yàn)成本較低，產(chǎn)率較高，更符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
　　 本文對(duì)重要中間體6-胍基己酸鹽

4、酸鹽的合成進(jìn)行了工藝路線的選擇和優(yōu)化，最終確定己內(nèi)酰胺與氫氧化鈉投料摩爾比為1:1.8，水溶液中回流1.5h制得6-氨基己酸；然后與S-甲基異硫脲硫酸鹽在氫氧化鈉水溶液中35℃反應(yīng)8h得到6-胍基己酸，再與稀鹽酸反應(yīng)，得到6-胍基己酸鹽酸鹽，三步產(chǎn)率64.9％。6-氨基己酸和6-胍基己酸鹽酸鹽樣品分別經(jīng)MS和1HNMR確證與其分子結(jié)構(gòu)相符。
　　 應(yīng)用本工藝合成的甲磺酸加貝酯樣品進(jìn)行了元素分析、IR、1HNMR、13CNMR、M