基于臨床信息的新發(fā)傳染病診療系統(tǒng)與基于遺傳信息的HBV個(gè)體化診療信息系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn).pdf

1、近年來(lái)，我國(guó)傳染病呈現(xiàn)兩大特點(diǎn)，一是新發(fā)傳染病的不斷出現(xiàn)，二是已控制的傳染病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。如何防控新發(fā)傳染病的暴發(fā)流行，提高在我國(guó)流行的幾種主要傳染性疾病的防治效果已成為我國(guó)傳染病防治面臨的兩大艱巨任務(wù)。
　　 從2003年的SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome，嚴(yán)重急性呼吸綜合征）到近幾年的禽流感以及近期的甲型H1N1流感病毒感染事件來(lái)看，我國(guó)面臨著越來(lái)越嚴(yán)峻的新發(fā)傳染病暴發(fā)流

2、行的危險(xiǎn)，同時(shí)也反映出已有的傳染病監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)在應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病暴發(fā)流行方面仍有很多不足。盡早地警示新發(fā)傳染病的出現(xiàn)是控制新發(fā)傳染病暴發(fā)流行的關(guān)鍵，但是由于一些新發(fā)傳染病從未出現(xiàn)或平時(shí)很少發(fā)生，一線醫(yī)務(wù)人員很難掌握更多相關(guān)知識(shí)，加上發(fā)病初期警覺(jué)不夠，很容易造成新發(fā)傳染病的暴發(fā)流行。如何提高一線醫(yī)務(wù)人員對(duì)新發(fā)傳染病的認(rèn)識(shí)，在疾病剛開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)候迅速處理，防止蔓延呢？
　　 病毒性肝炎發(fā)病率除2005年略低于肺結(jié)核外，一直穩(wěn)居我國(guó)甲、

3、乙類(lèi)傳染病之首，近年來(lái)其發(fā)病率明顯增加，主要原因是乙型病毒性肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）發(fā)病率逐年增高。究其原因可見(jiàn)，HBV（Hepatitis B Virus，乙型肝炎病毒）基因突變引起的耐藥性問(wèn)題常常是導(dǎo)致乙肝治療失敗的重要原因，也是致使乙肝流行和發(fā)病率持續(xù)上升的關(guān)鍵因素之一。如何幫助一線醫(yī)務(wù)人員在乙肝發(fā)病早期，通過(guò)一系列的檢驗(yàn)分析明確患者基因水平的個(gè)體化診療信息，判斷每個(gè)病人的耐藥性情況呢?
　　 隨著計(jì)算機(jī)信息網(wǎng)絡(luò)時(shí)代的到來(lái)以及

4、分子生物學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)挖掘、J2EE和關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)等技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)設(shè)計(jì)特定的服務(wù)功能軟件，實(shí)現(xiàn)某一疾病的計(jì)算機(jī)輔助診斷、治療以及個(gè)體化基因水平的耐藥性分析已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)。
　　 針對(duì)以上分析，本課題設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了一套符合我國(guó)傳染病防治需求的傳染病輔助診療系統(tǒng)，主要包括兩大部分：1、基于臨床信息的傳染病輔助診斷識(shí)別系統(tǒng)；2、以HBV為例建立基于遺傳信息的個(gè)體化診療系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以幫助一線醫(yī)務(wù)人員更好的解決傳染病防治中面臨

5、的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：1、迅速判別和處理新發(fā)傳染病；2、早期明確HBV患者所感染病毒的耐藥性特點(diǎn)，采用個(gè)體化診療方案，提高療效。
　　 1．基于臨床信息的新發(fā)傳染病輔助診斷系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)
　　 本研究通過(guò)對(duì)各種新發(fā)傳染病的調(diào)研分析以及我國(guó)傳染病流行特點(diǎn)，選擇目前國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道的或已有報(bào)道但較少見(jiàn)的23種新發(fā)傳染病進(jìn)行輔助診療系統(tǒng)的研究。完成了以下幾方面的工作：
　　 (1)建立傳染病的完備知識(shí)庫(kù)
　　 收集相關(guān)

6、傳染病及鑒別診斷相關(guān)疾病的信息資料，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的理念、Meta分析等統(tǒng)計(jì)分析方法和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)資料進(jìn)行科學(xué)地整理、統(tǒng)計(jì)、分析、優(yōu)化和總結(jié)，構(gòu)建了23種新發(fā)傳染病及50種常見(jiàn)傳染病的相關(guān)知識(shí)庫(kù)。
　　 依據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，借鑒專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)，編寫(xiě)8600余條詞條，建立臨床診斷指標(biāo)體系，通過(guò)回顧性病例分析進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 (2)建立基于知識(shí)庫(kù)的輔助診斷識(shí)別系統(tǒng)
　　 利用J2EE和關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)，分析、組合相關(guān)

7、數(shù)據(jù)，建立可查詢和可更新的傳染病綜合信息數(shù)據(jù)庫(kù)。利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、信息熵理論及多元統(tǒng)計(jì)分析方法建立數(shù)學(xué)評(píng)價(jià)體系，采用分層引導(dǎo)，逐步啟發(fā)，以及交互反饋的方式，將醫(yī)師的臨床思維與臨床經(jīng)驗(yàn)通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件實(shí)現(xiàn)對(duì)新發(fā)傳染病臨床特征的識(shí)別，建立符合臨床思維的新發(fā)傳染病計(jì)算機(jī)輔助專(zhuān)家智能系統(tǒng)。
　　 (3)回故性病例和前瞻性病例的應(yīng)用分析
　　 系統(tǒng)完成后臨床回顧性研究314份病例及前瞻性研究186份病例的驗(yàn)證結(jié)果分別為：第一診斷符合率

8、61.9％及59.7%；前3位提示率78.1%及77.9%；前5位提示率86.6%及85.4%。
　　 本研究建立的新發(fā)傳染病防、控、診、治相關(guān)的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)和知識(shí)庫(kù)，是國(guó)內(nèi)最早將臨床醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)與臨床思維，應(yīng)用于計(jì)算機(jī)輔助專(zhuān)家智能系統(tǒng)的創(chuàng)建。該系統(tǒng)可協(xié)助臨床一線人員識(shí)別、處理各種新發(fā)傳染病，并作為各級(jí)醫(yī)務(wù)人員、行政管理人員、普通群眾的信息交流平臺(tái)，對(duì)規(guī)范傳染病診治，普及傳染病知識(shí)，防止傳染病的流行有重要意義。該系統(tǒng)可以直

9、接連接到國(guó)家疫情網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，彌補(bǔ)我國(guó)新發(fā)傳染病臨床監(jiān)測(cè)和預(yù)警系統(tǒng)的不足，具有很大的社會(huì)效益和潛在的經(jīng)濟(jì)效益。
　　 2．基于遺傳信息的HBV個(gè)體化診療信息系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)
　　 HBV基因組有4個(gè)主要ORF（Open Reading Frame，開(kāi)放讀碼框架）和相應(yīng)的調(diào)控序列，在感染患者當(dāng)中，HBV的核苷酸突變頻率達(dá)到每年105-104次。HBV基因突變可引起其生物學(xué)特性變化，包括復(fù)制速率、蛋白表達(dá)量、抗原表位變化、以及對(duì)

10、藥物的敏感性的改變。因此，分析研究HBV基因變異特性，可以獲得HBV耐藥性相關(guān)信息。本研究為分析HBV耐藥性特點(diǎn)，對(duì)乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行較大樣本病毒基因測(cè)序，分析我國(guó)HBV基因變異株特點(diǎn)，建立以我國(guó)流行HBV株序列為主的基于網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)的專(zhuān)業(yè)HBV耐藥相關(guān)突變分析系統(tǒng)，主要完成了以下幾方面工作：
　　 (1)建立HBV相關(guān)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)
　　 本數(shù)據(jù)庫(kù)收集了302醫(yī)院傳染病研究所檢測(cè)的6880例乙型病毒性肝炎患者HBV全基因組

11、序列516條，前C/基本核心啟動(dòng)子等基因片段序列11456條，代表性HBV基因組序列克隆613個(gè)，以及這些患者的血清樣本和相關(guān)臨床資料。用測(cè)序軟件分析序列和峰圖，從GenBank下載已有HBV全基因組序列，與本課題組測(cè)定的全基因及功能基因片段序列一起錄入，構(gòu)成HBVseqBJ數(shù)據(jù)庫(kù)的主要序列來(lái)源，同時(shí)吸取用戶上傳序列，以進(jìn)一步豐富數(shù)據(jù)庫(kù)資料。
　　 構(gòu)建了包括臨床信息庫(kù)、標(biāo)本庫(kù)、序列信息庫(kù)、文獻(xiàn)庫(kù)、生物信息庫(kù)在內(nèi)的HBV相關(guān)個(gè)體

12、化信息和知識(shí)查詢系統(tǒng)。該系統(tǒng)支持圖片、影像、序列等多種格式的數(shù)據(jù)錄入，具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)查詢、導(dǎo)航、視圖分析、匯總功能；支持功能擴(kuò)展和結(jié)構(gòu)化定制，能夠滿足醫(yī)學(xué)信息收集與科研中的個(gè)性化需求，為HBV研究中的病歷收集、預(yù)后隨訪、標(biāo)本采集、耐藥分析等提供強(qiáng)有力的信息化保障。
　　 (2)構(gòu)建基于HBV序列分析的個(gè)體化診療系統(tǒng)
　　 建立HBV耐藥性相關(guān)生物信息平臺(tái)，該平臺(tái)可以在線完成基因分型、突變位點(diǎn)識(shí)別、抗原表位分析、耐藥位點(diǎn)識(shí)

13、別功能。數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)外開(kāi)放，用戶可通過(guò)網(wǎng)上注冊(cè)索取或提交序列資料、下載功能軟件和進(jìn)行在線分析，通過(guò)比對(duì)HBV序列對(duì)患者臨床用藥方案提供個(gè)體化參考。
　　 本系統(tǒng)包括序列比對(duì)、基因分型、抗原表位分析和耐藥相關(guān)突變分析功能。病毒序列比對(duì)分析，采用相似性算法以便于找到新的突變；基因分型，采用進(jìn)化樹(shù)分析結(jié)合相似性算法以提高分析速度；對(duì)抗原表位的分析，能夠涵蓋HBV重疊ORF的相互影響；對(duì)耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)的分析，可根據(jù)前沿進(jìn)展不斷進(jìn)行更新調(diào)整

14、。
　　 本項(xiàng)研究率先在國(guó)內(nèi)建立具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、以國(guó)內(nèi)HBV基因序列為主的專(zhuān)業(yè)HBV序列數(shù)據(jù)庫(kù)，在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)HBV科研信息平臺(tái)和耐藥信息分析系統(tǒng)。數(shù)據(jù)庫(kù)高度集成，分析系統(tǒng)分為序列比對(duì)模塊、基因分型模塊、抗原表位分析模塊、耐藥位點(diǎn)分析模塊。通過(guò)構(gòu)建基于網(wǎng)絡(luò)的HBV科研信息平臺(tái)和耐藥性分析系統(tǒng)，一方面為國(guó)內(nèi)HBV科研協(xié)作建立了必要的基礎(chǔ)信息平臺(tái)；另一方面，個(gè)體基因耐藥性分析結(jié)果為一線醫(yī)務(wù)人員制定合理化抗病毒治療方案提供了個(gè)體化