格列齊特的合成工藝研究.pdf

1、格列齊特,化學名為1-(六氫環(huán)戊[C]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺?；?系第二代磺酰脲類口服降糖藥,用于治療非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。格列齊特具有降血糖和改善凝血功能的雙重作用,不僅可以改善糖尿病患者的代謝,而且可以改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生,臨床上已被廣泛使用。本文在綜述文獻合成方法的基礎上尋找一條更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
　　 本論文以尿素和環(huán)己酮為原料經(jīng)縮合、水解、鹵代、favor

2、skii重排、酰胺水解五步反應合成中間體trans-1,2-環(huán)戊二甲酸。再經(jīng)成酐反應、氨解、還原三步反應完成順式構型的建立和氮雜五元環(huán)的合成。然后經(jīng)亞硝化、還原、最后與對甲苯磺酰脲縮合反應制備格列齊特,重點考察了反應中各影響因素對產(chǎn)物收率的影響。
　　 以環(huán)己酮和尿素為原料經(jīng)縮合、水解得到2-甲酰胺環(huán)己酮。水解過程主要考察了pH及反應時間的影響,優(yōu)化反應條件,收率達91％。
　　 favorskii重排反應中,以往文獻使

3、用氨水作為反應試劑,必須不斷向反應體系中通入氨氣,而氨氣對運輸、儲存及反應設備要求很高。本論文中用3％NaOH溶液代替氨水；在10-20℃條件反應,反應操作更簡單,且反應收率有所提高。
　　 在酰亞胺還原反應中,以硼氫化鉀與氯化鎂相結合的還原體系代替文獻中價格昂貴或安全性不好的四氫鋁鋰或硼烷等還原劑,可降低反應成本,提高安全性。實驗考察了硼氫化鉀與氯化鎂投料比、甲苯與四氫呋喃投料比、投料方式及溫度控制、反應產(chǎn)物的提純方法等對還原

4、反應的影響,優(yōu)化反應條件,收率達86％
　　 在3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷亞硝化反應中,重點考察了溫度、pH及濃度對收率的影響,優(yōu)化反應條件,收率達90.1％。
　　 在亞硝基化合物還原反應中,用Zn-HCl作為還原試劑代替LiAlH4,降低了反應成本。
　　 縮合反應中選擇價格相對低的對甲苯磺酰脲進行反應,重點考察了溶劑、物料配比、對反應收率的影響,優(yōu)化反應條件,收率達87％
　　 以尿素計算,本路