沙格列汀重要中間體的合成研究.pdf

1、沙格列汀是一種新型的抗2型糖尿病藥物，由百時(shí)美施貴寶和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)并于2009年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，2011年進(jìn)入中國市場，商品名“安立澤”，屬于二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑，通過抑制二肽基肽酶IV的作用提高活性腸促胰島激素水平，最終達(dá)到降血糖的目的。
　　(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸是合成沙格列汀必不可少的中間體，原始文獻(xiàn)報(bào)道制備(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的方法是用

2、酶催化還原氨化2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的方法。本文介紹了一個(gè)化學(xué)合成法合成(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的新方法，并著重研究了這條路線中的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的合成和(R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的外消旋化。
　　本文在參考大量相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以1-金剛烷甲酸為初始原料，經(jīng)過高錳酸鉀法和混酸法（濃硫酸/濃硝酸）氧化,再經(jīng)過?；?、取代、脫羧等“

3、一鍋法”制得3-羥基-1-乙酰金剛烷，最后用高錳酸鉀氧化甲基得到2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸。本文在合成2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的研究中，探索了一條合成3-羥基-1-乙酰金剛烷的新的方法，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。并對該反應(yīng)路線進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化了金屬鈉的用量和堿液的選擇等，提高反應(yīng)收率，降低成本，而且對3-羥基-1-乙酰金剛烷進(jìn)行了單晶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明其具有同質(zhì)多晶的性質(zhì)。另外，我們運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法對2