格列齊特合成新工藝的研究.pdf

1、格列齊特，化學(xué)名稱為1-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲，是第二代磺酰脲類口服降糖藥，具有降血糖和改善凝血功能的雙重作用，臨床上已被廣泛使用。 文獻(xiàn)報(bào)道的格列齊特的合成工藝是以1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，經(jīng)酰亞胺化得到1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺，還原得到3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，再經(jīng)亞硝化、還原，最后與對(duì)甲苯磺酰脲縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物格列齊特。 本文采用一種新的合成路線：仍以1，

2、2-環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，但先與80％水合肼縮合得到N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺，經(jīng)過還原得到六氫-2-環(huán)戊并吡咯基胺(鹽酸鹽)，再與對(duì)甲苯磺酰脲縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。 酰肼化反應(yīng)主要考察了物料配比、溶劑、水合肼濃度以及加料方式的影響。較優(yōu)條件為：以工業(yè)級(jí)濃度為80％的水合肼與1,2-環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，摩爾比為1.1:1，在甲醇中回流反應(yīng)6小時(shí)，脫除溶劑后即可得到產(chǎn)品，反應(yīng)過程簡單，后處理容易，產(chǎn)品純度高，達(dá)97.3％

3、，收率為87.7％。 還原反應(yīng)主要考察了還原試劑的選擇、投料比、溶劑及溶劑含水的影響。最終選擇硼氫化鉀與三氯化鋁結(jié)合作為還原劑，原料與硼氫化鉀和三氯化鋁的摩爾比為1:2.5:1，四氫呋喃回流下反應(yīng)7小時(shí)，產(chǎn)物經(jīng)甲苯萃取后，酸化成鹽，脫溶劑得到產(chǎn)品的鹽酸鹽。操作過程簡單，收率為78.5％。 縮合反應(yīng)考察了不同的試劑、物料配比、溶劑等對(duì)反應(yīng)的影響。選擇價(jià)格相對(duì)低廉的對(duì)甲苯磺酰脲進(jìn)行反應(yīng)，與原料六氫-2-環(huán)戊并吡咯基胺的摩爾比