基于酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體研究辣椒素對伊立替康大鼠體內(nèi)處置過程影響及機(jī)制.pdf

1、目的：
　　從整體動(dòng)物水平上考察辣椒素（CAP）對伊立替康（CPT-11）及其主要代謝產(chǎn)物在大鼠血漿中藥代動(dòng)力學(xué)行為影響，進(jìn)一步闡明CAP對CPT-11在大鼠體內(nèi)的分布、代謝、排泄多過程中多個(gè)環(huán)節(jié)的作用機(jī)制。通過肝微粒體代謝模型—肝膽總管引流模型—整體動(dòng)物藥物處置模型三個(gè)層次，基于其關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的多路徑，分析體內(nèi)處置CPT-11的的分布，代謝及排泄三過程，全面而系統(tǒng)探究CAP對CPT-11在體內(nèi)ADME行為變化的機(jī)制。為臨床合理

2、使用CPT-11，以及相關(guān)酶代謝藥物提供科學(xué)依據(jù)與指導(dǎo)，為避免食物藥物相互作用而引起的不良反應(yīng)提供思路和借鑒。
　　方法：
　　本文建立LC-MS/MS測定大鼠血漿，肝組織，肝微粒體，膽汁中伊立替康及其代謝物的方法，對在連續(xù)7天灌胃3和8mg/kg-1的CAP對伊立替康及其主要代謝物在大鼠血漿中藥動(dòng)學(xué)行為影響進(jìn)行了研究，并進(jìn)一步考察了伊立替康及其代謝物在肝組織中濃度的變化以及對肝中Ces2和Ugt1a1酶活性的影響，同時(shí)探究

3、了CAP對伊立替康及其主要代謝物的膽汁排泄的影響。分別從分布，代謝，排泄多個(gè)過程，綜合討論了辣椒素對CPT-11及其主要代謝產(chǎn)物的影響。
　　結(jié)果：
　　連續(xù)7天灌胃給予大鼠3和8 mg/kg-1劑量的CAP，在注射CPT-11后第1小時(shí)到4小時(shí)內(nèi)，兩劑量CAP組的CPT-11活性代謝產(chǎn)物SN-38濃度顯著高于正常組。兩劑量CAP組的SN-38的AUC0-t和AUC0-∞均升高了約40％，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；同時(shí)，

4、兩劑量CAP組SN-38的CL約為正常對照組的70%，且有顯著性差異（P<0.05）。然而，兩劑量CAP組的CPT-11，SN-38G及APC相對于正常對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在第1，2，4小時(shí)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，CAP組的SN-38在肝組織中的濃度雖然均比正常對照組中的低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在該三個(gè)時(shí)間點(diǎn)SN-38在血漿中濃度與肝組織中濃度比均高于正常對照組，且第在2小時(shí)點(diǎn)時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過肝微粒體孵育實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)

5、，CAP對Ces2酶的IC50為60.74μM，CAP對Ugt1a1的IC50為408.2μM。且連續(xù)7天灌胃CAP的大鼠肝微粒體Ces2酶活性有所下降，在8 mg/kg-1劑量的CAP組中其活性與正常對照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。最后膽汁排泄實(shí)驗(yàn)中，CAP輕微減少CPT-11及其代謝物的膽汁累積排泄量，但無顯著性影響。
　　結(jié)論：
　　CAP可能通過抑制肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體Oatp1b2對SN-38的攝取，導(dǎo)致血漿中濃度

6、及血漿-肝臟分布比升高；并且CAP使得SN-38膽汁中濃度略有下降，使其排泄受阻；CAP對Ces2酶活性存在弱抑制作用；最終，CAP通過多途徑多環(huán)節(jié)的綜合作用使得SN-38在仍表現(xiàn)出體內(nèi)暴露量顯著升高的趨勢。本研究初步確認(rèn)了CAP對CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38藥代動(dòng)力學(xué)影響的原因，且闡明了CAP對關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，較為全面地探索了CAP對CPT-11在大鼠體內(nèi)的分布、代謝、排泄各環(huán)節(jié)的作用。為臨床指導(dǎo)安全使用CPT-11及其