高級(jí)脂肪酸類似物的合成及抗腫瘤作用研究.pdf

1、目的：對(duì)高級(jí)脂肪酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，合成高級(jí)脂肪酸類似物；通過體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，篩選出具有抗腫瘤活性化合物；將已篩選出的體外抗腫瘤活性明顯化合物進(jìn)行合成條件優(yōu)化設(shè)計(jì)，以便于獲得足夠量的化合物用于體內(nèi)抗腫瘤活性研究；將篩選出的活性化合物進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤作用研究。
　　 方法：1.本實(shí)驗(yàn)以山崳酸、芥酸、花生酸、花生烯酸為原料設(shè)計(jì)合成高級(jí)脂肪酸類似物，將其依次酰化合成8個(gè)全新化合物，并用1H-NMR、13C-NMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。2.體外

2、抗腫瘤活性篩選：選擇人肝癌BEL-7404細(xì)胞，觀察新化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制情況，篩選出活性化合物；MTT法檢測(cè)化合物UFA301對(duì)TCA8113/ADM耐藥株的毒性，確定其無毒濃度；MTT法檢測(cè)化合物UFA301對(duì)TCA8113/ADM耐藥株的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。3.選用正交設(shè)計(jì)法，對(duì)化合物UFA301合成條件做初步優(yōu)化設(shè)計(jì)。4.對(duì)化合物UFA301進(jìn)行小鼠急性毒性試驗(yàn)，以確定其安全給藥范圍。5.建立小鼠S180腹水腫瘤模型，按濃度大小給藥，每

3、天給藥一次，直至小鼠死亡?？疾旖o藥組的生命延長(zhǎng)率，研究化合物體內(nèi)抗腫瘤作用。
　　 結(jié)果：1.對(duì)高級(jí)脂肪酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，合成了8個(gè)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。2.體外實(shí)驗(yàn)篩選得化合物UFA301，UFA306在400μg/mL以上對(duì)BEL-7404細(xì)胞有明顯抑制作用，低于400μg/mL抑制作用不明顯，并且MTT法檢測(cè)化合物UFA301對(duì)TCA8113/ADM耐藥株的無明顯細(xì)胞毒性，但是MTT法檢測(cè)可得化合物UFA301對(duì)TCA

4、8113/ADM耐藥細(xì)胞株的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)明顯，化合物UFA301對(duì)TCA/ADM耐0.1μg/ml(P57)細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)為3.67，相對(duì)逆轉(zhuǎn)效應(yīng)為73.12％，陽性對(duì)照(VRP)RF為4.47，相對(duì)逆轉(zhuǎn)效應(yīng)為78.04％。3.對(duì)化合物UFA301的合成路線優(yōu)化后產(chǎn)率在85.0％以上，可滿足后期實(shí)驗(yàn)需要。4.急毒實(shí)驗(yàn)證明化合物UFA301用量在100mg/kg以上對(duì)昆明小鼠毒性較低。5.進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，UFA301能延長(zhǎng)S180