“內(nèi)異消”緩釋膠囊的研制及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的:
　　 制備“內(nèi)異消”緩釋膠囊，使其藥物組分阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三藥均能達(dá)到緩釋效果，并從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性和體內(nèi)緩釋性方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　 方法:
　　 1.“內(nèi)異消”緩釋膠囊的制備工藝研究考察親水凝膠緩釋輔料H、不溶性緩釋輔料E及不同溶蝕性輔料(O、M、S、G)對(duì)阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三種藥物的緩釋效果，篩選最佳的輔料和制備方法;在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用Box-Behenken設(shè)計(jì)，以

2、復(fù)方中三個(gè)藥物2h、6h、12h的累積釋放的綜合評(píng)分為指標(biāo)，對(duì)藥物輔料比（X1）、兩輔料的比例（X2）、顆粒過篩目數(shù)（X3）進(jìn)行優(yōu)化，最終確定“內(nèi)異消”緩釋膠囊的制備方法。
　　 2.“內(nèi)異消”緩釋膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究按照藥典的相關(guān)要求結(jié)合本制劑特點(diǎn)，從性狀、裝量差異、粒徑、有關(guān)物質(zhì)、鑒別、含量測(cè)定、釋放度等方面建立“內(nèi)異消”緩釋膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。
　　 3.“內(nèi)異消”緩釋膠囊的穩(wěn)定性研究對(duì)“內(nèi)異消”緩釋

3、膠囊進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性。
　　 4.“內(nèi)異消”緩釋膠囊藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究采用高效液相色譜法建立了大鼠血漿樣品中“內(nèi)異消”緩釋膠囊各組分的含量測(cè)定方法;大鼠灌胃給予原料藥和緩釋膠囊內(nèi)容物(180mg·kg-1)，定時(shí)取血，檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)血漿中的藥物濃度。DAS軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，考察緩釋膠囊在大鼠體內(nèi)的緩釋性能。
　　 結(jié)果:
　　 1.“內(nèi)異消”緩釋膠囊制備工藝研究確定“

4、內(nèi)異消”緩釋膠囊的制備方法為:藥物與輔料的比例為x，兩輔料H和G的比例為y，將藥物與輔料H混勻后加入到熔融的輔料G中，攪拌，混勻，冷卻30min，過z目篩，裝膠囊。
　　 2.“內(nèi)異消”緩釋膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究(1)含量測(cè)定方法:甲醇-0.5％醋酸(42:58)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長280nm，三藥的含量均在標(biāo)示量的90～110％之間。(2)裝量差異＜±7.5％;(3)能通過80目和未通過60目粒徑的質(zhì)量小于總質(zhì)量的10％;(4)藥物阿

5、魏酸在2h、6h、12h的的釋放量應(yīng)滿足10～20％、60～70％、90～100％;鹽酸川芎嗪在2h、6h、12h的的釋放量應(yīng)滿足35～45％、60～70％、85～95％;延胡索乙素在2h、6h、12h的的釋放量應(yīng)滿足20～30％，55～65％，80～90％。(5)有關(guān)物質(zhì)采用主成分阿魏酸稀釋25倍對(duì)照法，小于對(duì)照溶液中阿魏酸面積的5％;
　　 3.“內(nèi)異消”緩釋膠囊穩(wěn)定性研究影響因素實(shí)驗(yàn)中濕度對(duì)膠囊的影響最大;加速實(shí)驗(yàn)3個(gè)月的

6、結(jié)果顯示“內(nèi)異消”緩釋膠囊的含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度相對(duì)穩(wěn)定。
　　 4.“內(nèi)異消”緩釋膠囊藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究(1)以香豆素為內(nèi)標(biāo)，流動(dòng)相甲醇-0.5％醋酸(38∶62)，檢測(cè)波長280nm，建立的體內(nèi)含量測(cè)定方法，該方法穩(wěn)定，系統(tǒng)適應(yīng)性好。(2)大鼠血漿藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明:膠囊內(nèi)容物中阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三種藥物的半衰期是原料藥的2.31、2.53、2.62倍，達(dá)峰時(shí)間分別從0.52h延長至3.25h，從0.46h