Ⅰ型糖尿病疫苗以及大麻素受體作為Ⅱ型糖尿病藥物靶點(diǎn)的研究.pdf

1、目的：內(nèi)源性大麻素信號(hào)系統(tǒng)(ECS)可維持體內(nèi)能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。其對(duì)胰島素分泌的刺激效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和胰島素耐受中的作用已被報(bào)道。糖尿病的產(chǎn)生和胰島素耐受作用均歸因于炎癥反應(yīng)，就大麻素2型受體激動(dòng)劑(SER601)對(duì)Ⅱ型糖尿病(T2D)小鼠葡萄糖耐受和胰島素敏感性的影響展開研究。Ⅰ型糖尿病由自體活化的T細(xì)胞攻擊自身胰島β細(xì)胞導(dǎo)致自身免疫性疾病。胰島素替代性治療目前被用作T1D患者的主要治療選擇，但是它不能糾正T1D免疫學(xué)上的干擾，即Ⅰ

2、型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。運(yùn)用自體抗原誘導(dǎo)免疫耐受，旨在恢復(fù)T1D個(gè)體的自身免疫，保留β細(xì)胞和胰島素分泌。
　　方法：用雄性ICR小鼠注射STZ建立的二型糖尿病模型鼠，皮下埋植滲透性微型真空泵緩釋CB2受體激動(dòng)劑2-4周，即SER601。治療結(jié)束檢測(cè)腹腔葡萄糖和胰島素抵抗，提取胰島用于評(píng)價(jià)β細(xì)胞的功能，胰腺和骨骼肌被分離用于組織學(xué)檢測(cè)。在治療T1D研究中，使用多肽Ins B9-23（前胰島素原Ⅱ33-47），這是一種眾所周知的胰島素表位

3、，被T細(xì)胞識(shí)別，因此對(duì)胰島素自身免疫反應(yīng)的起始至關(guān)重要。糖基化海藻酸鈉微球(直徑1μm)或PLGA微球被用作遞送載體以靶向內(nèi)源性樹突細(xì)胞并促進(jìn)抗原呈遞，誘導(dǎo)體內(nèi)免疫耐受。
　　結(jié)果：盡管缺乏葡萄糖耐受的影響，SER601處理的老鼠提高了對(duì)胰島素的敏感性，顯示了葡萄糖促進(jìn)胰島素分泌增加和胰島素的量增多，一定程度上可以歸因于胰島β細(xì)胞功能提高的結(jié)果。SER601處理組老鼠胰島組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及骨骼肌脂肪沉積與正常組無差別，然而處理組

4、老鼠埋泵4周后體重明顯下降，附睪脂肪墊的脂肪體積明顯少于對(duì)照組。載多肽PLGA微球的治療增強(qiáng)了NOD小鼠血清中IL-10的表達(dá)，并能夠預(yù)防Ⅰ型糖尿病NOD小鼠的發(fā)病，提高了存活率。
　　結(jié)論：數(shù)據(jù)顯示了在Ⅱ型糖尿病模型鼠中SER601具有分解脂肪的作用，導(dǎo)致了系統(tǒng)性胰島素敏感性的提升。因此CB2受體被認(rèn)為是一個(gè)可能治療靶點(diǎn)，用于抑制胰島素抵抗和肥胖相關(guān)的糖尿病。載多肽PLGA微球可以有效預(yù)防Ⅰ型糖尿病模型鼠NOD的發(fā)病，提高存活率