2型糖尿病診治

1、2型糖尿病診治進(jìn)展,云南省中醫(yī)醫(yī)院溫偉波,目 錄,糖尿病流行病學(xué)ADA糖尿病的診斷進(jìn)展糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點(diǎn),糖尿病在全球快速流行,糖尿病在全球快速流行,中國(guó)糖尿病患病率增速明顯,徐瑜,畢宇芳,王衛(wèi)慶,等.中國(guó)成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀——2010年中國(guó)慢病監(jiān)測(cè)暨糖尿病專題調(diào)查報(bào)告解讀[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(3):184-186.,中國(guó)糖尿病的流行病學(xué),2010年，

2、寧光等人對(duì)我國(guó)98658名18歲及以上成人進(jìn)行了調(diào)查，覆蓋31個(gè)?。▍^(qū)、市）我國(guó)糖尿病患病率為11.6%，其中，男性患病率為12.1%，女性患病率為11.0%。我國(guó)18歲及以上成人糖尿病前期率為50.1%。其中男性糖尿病前期率52.1%，女性糖尿病前期率48.1%。根據(jù)研究樣本權(quán)重估測(cè)提示，中國(guó)18歲及以上成人中約有1.139億名糖尿病患者及4.934億糖尿病前期人群。中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)指出，我國(guó)糖尿病總體人群

3、中1型糖尿病的比例應(yīng)小于5％。 《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》寧光、趙文華等,2013.9.4,目 錄,糖尿病流行病學(xué)ADA糖尿病的

4、診斷進(jìn)展糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點(diǎn),糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)——2014年ADA,American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes- 2014. Diabetes Care, 2014, 37(Sup1): s14-s80.,2014ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn),與FPG 及OGTT 相比，HbA1c測(cè)定有以下優(yōu)點(diǎn)：更便捷（不必空腹

5、），可能提高分析前穩(wěn)定性，并減少日常生活中壓力與疾病引發(fā)的不安情緒。HbA1C≥6.5%，要求實(shí)驗(yàn)室檢查必須使用糖尿病控制和并發(fā)癥臨床研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT） 中的檢驗(yàn)方法（離子交換高效液相色譜法）， 其由美國(guó)糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃組織（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP） 認(rèn)證以及標(biāo)準(zhǔn)化。

6、HbA1c缺點(diǎn)：成本較高，在部分個(gè)體可能不準(zhǔn)確，可能受人種/種族影響，對(duì)于兒童/青少年及某些貧血和血紅蛋白病患者的診斷意義尚不明確。,2014ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn),或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L?？崭沟亩x是至少 8 小時(shí)未攝入熱量。 或口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2h 血糖≥11.1 mmol/L。試驗(yàn)應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，用相當(dāng)于 75 g 無水葡萄糖溶于水作為糖負(fù)荷。 或在有高血糖典型癥狀或

7、高血糖危象的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。如無明確的高血糖，結(jié)果應(yīng)重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)。,孤立性IGT診斷標(biāo)準(zhǔn),FPG < 110 mg/dL(6.1mmol/L),OGTT試驗(yàn)中， 2h PG ≥ 140 mg/dl (7.8mmol/L) <200 mg/dl (11.1mmol/L),孤立性IFG診斷標(biāo)準(zhǔn),FPG≥110 mg/dl (6.1mmol/L) <126 mg/dl (7.

8、0mmol/L) OGTT試驗(yàn)中 2h PG < 140 mg/dl(7.8mmol/L) 2003年11月美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)專家委員會(huì)建議將IFG的界限值修訂為5.6-6.9 mmol/L,IFG＋I(xiàn)GT診斷標(biāo)準(zhǔn),FPG≥110 mg/dL(6.1mmol/L) <126 mg/dL(7.0mmol/L),OGTT試驗(yàn)中， 2h PG ≥ 140 mg/dl (7.8mmol/L)

9、 <200 mg/dl (11.1mmol/L)2013年ADA把HbA1C在5.7%--6.4%之間也納入糖尿病前期糖調(diào)節(jié)受損（IGR）,,,,,,,,,糖尿病,,IFG＋I(xiàn)GT,,,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小時(shí) 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,正常糖耐量,IFG,,,,,IGR=IFG、IGT、IFG+IGT,,,,,WHO血糖指標(biāo)圖示,,,,IGT,

10、妊娠合并糖尿病概念,妊娠前糖尿?。╬regestational diabetes mellitus PGDM）合并妊娠。糖尿病診斷之后妊娠者。妊娠期糖尿病（ gestational diabetes mellitus GDM）。 GDM在孕期首次被診斷的患者，可能包含了一部分妊娠前已有糖耐量減低或糖尿病。,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,2011/2012/2013 ADA指南：對(duì)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定更嚴(yán)格,ADA. Dia

11、betes Care 2011; 34 (suppl 1): s11-s61ADA. Diabetes Care 2012; 35 (suppl 1): s11-63,,,,,,2014ADA妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),,,“一步法”和“兩步法”兩種診斷方法之間尚無充分證據(jù)表明優(yōu)劣之分，具體應(yīng)該選擇哪種方法也沒有明確的臨床證據(jù)支持。 ——2014ADA鄧子

12、玄,周健,賈偉平,等.2014年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診治標(biāo)準(zhǔn)更新內(nèi)容解讀[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2014,(1):66-73.,2014年ADA指南：妊娠期糖尿病的產(chǎn)前篩查,2014年ADA指南：GDM 孕婦的產(chǎn)后隨訪,GDM婦女應(yīng)在產(chǎn)后6～12周行持續(xù)性糖尿病篩查，采用OGTT和使用非妊娠期診斷標(biāo)準(zhǔn)。有GDM史的女性應(yīng)終身定期篩查糖尿病或糖尿病前期，至少每3年一次。有GDM史的女性發(fā)現(xiàn)糖尿病前期，應(yīng)接受生活方式干預(yù)

13、或二甲雙胍治療來預(yù)防糖尿病。但應(yīng)注意GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)在未來幾年可能還會(huì)出現(xiàn)調(diào)整,糖尿病診斷注意事項(xiàng),除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。血糖為靜脈血漿葡萄糖，推薦采用葡萄糖氧化酶法或己糖激酶法測(cè)定（不推薦用鄰甲苯胺法）。血糖在另一天重復(fù)試驗(yàn)不要刻意控制飲食條件下進(jìn)行。隨機(jī)是指任何時(shí)候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系。隨機(jī)血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)

14、傷、手術(shù)等）下進(jìn)行。尿糖測(cè)定、果糖胺（FA）不能用于診斷。,糖尿病診斷注意事項(xiàng)－口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）,OGTT應(yīng)在晨7～9時(shí)進(jìn)行，試驗(yàn)前3天每天碳水化合物攝入量不少于150 g，試驗(yàn)前日晚餐的碳水化合物攝入量應(yīng)為30～50 g，試驗(yàn)前應(yīng)過夜空腹至少8～14小時(shí)，可飲水和做日?；顒?dòng)，但不吸煙、不飲酒與咖啡。OGTT3天前停服水揚(yáng)酸、煙酸、利尿劑，1周前停服避孕藥，1月前停服抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑。試驗(yàn)前休息30分鐘，口

15、服葡萄糖量成人為無水葡萄糖粉75克或含1分子水的葡萄糖82.5g，兒童為無水葡萄糖1.75g/kg，總量不超過75g，溶于250-300 ml，5min內(nèi)服完。（饅頭餐試驗(yàn)：即口服100克標(biāo)準(zhǔn)粉饅頭代替75克葡萄糖，共含碳水化合物約74-75克，蛋白質(zhì)9.4-9.9，脂肪1.3-1.8克。進(jìn)食饅頭可少量飲水，并佐以少量咸菜）從服糖第一口計(jì)時(shí)，采血后應(yīng)立即或盡快測(cè)定血糖（3小時(shí)內(nèi)）。,糖尿病診斷注意事項(xiàng)－應(yīng)注意糖化血紅蛋白測(cè)定,糖化血

16、紅蛋白（ HbA1c ） HbA1c = 糖化血紅蛋白A1（GHb A1）為血紅蛋白中2條β鏈N端的頡氨酸與葡萄糖非酶化結(jié)合而成，為不可逆反應(yīng)，其含量與血糖濃度呈正相關(guān)。糖化血紅蛋白A1有a、b、c三種， 以GHb A1c為主要。糖化血紅蛋白值越高，就表示和葡萄糖結(jié)合的血紅蛋白數(shù)量越多，也就意味著血紅蛋白結(jié)合氧的能力就越差，細(xì)胞就容易缺氧。血紅蛋白一旦與糖結(jié)合，就不再分離，只有當(dāng)紅細(xì)胞破壞才能消失。而紅細(xì)胞的

17、壽命是2～3個(gè)月，因此糖化血紅蛋白可以反映近2～3個(gè)月內(nèi)血糖的平均水平。,與葡萄糖結(jié)合的血紅蛋白,血紅蛋白總數(shù),,糖尿病診斷注意事項(xiàng)－應(yīng)注意糖化血漿白蛋白(果糖胺)測(cè)定,人血漿白蛋白可與葡萄糖發(fā)生非酶催化的糖基化反應(yīng)而形成果糖胺（FA），其形成的量與血糖濃度有關(guān)。由于白蛋白在血中濃度穩(wěn)定，半衰期為19天，故FA測(cè)定能反映近2~3周內(nèi)血糖總的水平，可作為糖尿病近期病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。,糖尿病診斷注意事項(xiàng)－應(yīng)注意血漿胰島素和C肽測(cè)定,胰

18、島β細(xì)胞等分子數(shù)分泌胰島素和C肽，測(cè)定血漿胰島素和C肽可間接了解胰島β細(xì)胞的功能。血漿胰島素測(cè)定要注意外源性胰島素、激素、磺脲類促泌劑、β受體激動(dòng)劑、血糖的影響。肝對(duì)C肽攝取率低，C肽的清除率慢，受外源性胰島素的影響小，能較準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞功能，有助于指導(dǎo)糖尿病的分型和治療。,糖尿病診斷注意事項(xiàng)－應(yīng)注意抗胰島細(xì)胞抗體抗、胰島素抗體和谷氨酸脫羧酶抗體檢測(cè),通過檢測(cè)ICA、IAA和GAD- Ab等免疫學(xué)標(biāo)志，了解是否存在有針對(duì)胰島

19、β細(xì)胞的自身抗體，有助于指導(dǎo)糖尿病的分型和治療。分子生物學(xué)檢查：對(duì)于某些單基因突變糖尿病，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行突變基因的檢測(cè)可以明確診斷。其它檢查：眼底檢查，電生理檢查，尿白蛋白排泄率測(cè)定和心血管有關(guān)檢查等有助于糖尿病慢性并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)。,目 錄,糖尿病流行病學(xué)ADA糖尿病的診斷進(jìn)展糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點(diǎn),,顆粒轉(zhuǎn)位,（3）胞泌作用，釋放入血液；基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)

20、餐刺激：24U,（2）Ca2+增加微管微絲活動(dòng)，加速?細(xì)胞顆粒的移動(dòng),（1）?細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo),ATP依賴性K+通道關(guān)閉,,2型糖尿病患者主要特征為I(早)相缺失1,1 潘長(zhǎng)玉主譯,Joslin糖尿病學(xué).-北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.52. Adapted from Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502,胰島素分泌的正常模式與異常模式,,,,分泌延遲,,＋,,,β

21、-細(xì)胞衰竭,,,,,低反應(yīng),,,餐后高血糖,糖毒性 ?,空腹高血糖,口服葡萄糖,口服葡萄糖,胰島素分泌的正常模式與異常模式,β細(xì)胞功能障礙時(shí)胰島素分泌模式發(fā)生改變,脈沖式分泌特點(diǎn)消失進(jìn)食后分泌遲鈍，進(jìn)食后前30分鐘內(nèi)的胰島素分泌（第一時(shí)相快速釋放）明顯降低,胰島素抵抗和胰島素不足：兩個(gè)緊密相關(guān)的機(jī)制,DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998),在2型糖尿病診斷時(shí)，胰島素抵抗和胰島素不足已同

22、時(shí)存在,,,,糖尿病進(jìn)程,正常,代償期,糖尿病,,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素抵抗,β細(xì)胞功能障礙,胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常,胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減,2型糖尿病,胰島素1相分泌缺失餐后高血糖,胰島β細(xì)胞功能衰退空腹、餐后高血糖,▼,▼,▼,▼,▼,,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 —2型糖尿病“八重奏”機(jī)制,2008年度ADA最高科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)—班廷得主，美國(guó)德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心德弗龍佐（DeFr

23、onzo）教授2型糖尿病“八重奏”機(jī)制。DeFronzo教授指出，早期觀念認(rèn)為T2DM主要由3種重要器官的功能缺陷所致，分別為胰島細(xì)胞胰島素分泌缺陷，肌肉組織葡萄糖攝取減少，以及肝糖輸出增加。目前發(fā)現(xiàn)更多組織器官及因素參與了T2DM的病理生理過程，包括脂代謝紊亂，腸促胰素效應(yīng)減弱，基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高，腎臟對(duì)葡萄糖處理失調(diào)，以及神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。,目 錄,糖尿病流行病學(xué)ADA糖尿病的診斷進(jìn)展糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病的藥

24、物治療ADA糖尿病治療更新要點(diǎn),2013中國(guó)2型糖尿病防治指南,（一）胰島素促泌劑 1）磺脲類：優(yōu)降糖、達(dá)美康、瑞易寧和新一代的磺脲藥格列美脲。 2）Repaglinide諾和龍® （稱為速效進(jìn)餐后血糖調(diào)節(jié)劑）。 3）Nateglinide:,糖尿病治療藥物,糖尿病治療藥物,,（二）胰島素增敏劑 1）二甲雙胍 2）噻唑烷二酮類：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮 3）二甲雙胍+羅格列酮：文達(dá)敏 4）

25、二甲雙胍+吡格列酮：復(fù)瑞彤（三）?-葡萄糖苷抑制劑 1）阿卡波糖 2）伏格力波糖（voglibose)（四）胰島素 1）豬胰島素 2）牛胰島素 3）人工基因胰島素,（五）胰島素類似物 1）速效類似物:賴脯胰島素（Lispro insulin) 門冬胰島素（aspart insulin） 2) 預(yù)混胰島素類似物--諾和銳®30 30%門冬胰島素

26、+ 70%精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素 3) 長(zhǎng)效類似物:地特胰島素（諾和平、 Detemir、levemir） 甘精胰島素（Glaargine insulin)（六）腸促激素 胰高血糖素樣肽-1類似物(GLP-1類似物)：利那魯肽、艾塞那肽（七）DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑 維格列汀（Vildagliptin）50mgx14 、西格列?。⊿itagliptin）1

27、00mgx14、 沙格列?。⊿axagliptin）5mgx7、阿格利?。ˋlogliptin）25mgx14、利格 列汀（Linsgliptin）5mgx7（八）2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑達(dá)格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,糖尿病治療藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,

29、G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn),一、磺脲類藥物的作用機(jī)制,脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道。 鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化。 鈣離子內(nèi)流。 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至胞膜，并釋放胰島素。,磺脲類藥物的作用機(jī)制,,,細(xì)胞

30、排顆粒作用,磺脲類 藥物,葡萄糖,葡萄糖,三羧酸循環(huán)或無氧酵解,去極化,葡萄糖激酶,6-磷酸葡萄糖,ATP,,,,,K+,K+通道關(guān)閉,磺脲類藥物的受體,去極化,,,胰島素,K+,,,顆粒轉(zhuǎn)位,,,胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,Ca+通道開放,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,,GLU-2,+,+,+,-,,,,,磺脲類分類,第一代磺脲類 甲磺丁脲（Tolbutamide) 氯磺丙脲（Chlorpropamide)第

31、二代磺脲類 格列苯脲（Glibenclamide) 格列齊特（Gliclazide) 格列吡嗪（Glipizide) 格列哇酮（Gliquidone),磺脲類藥物注意事項(xiàng),高胰島素血癥 肥胖口服藥原發(fā)或繼發(fā)失效胰島B細(xì)胞功能衰竭酮癥酸中毒、髙滲昏迷、乳酸性酸中毒低血糖兒童、孕婦、哺乳、老年人、肝、腎功能不全高血壓、心絞痛、急性心梗和梗塞后、心功能不全磺脲類藥物過敏或有嚴(yán)重反應(yīng)合用大劑量糖皮質(zhì)激

32、素及其他升糖藥物上述患者禁用或慎用,磺脲類藥物注意事項(xiàng),關(guān)于磺脲類藥物發(fā)生低血糖的問題發(fā)生低血糖的高危因素有： 高齡、伴有心血管疾病或腎病、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、飲食不規(guī)律、同時(shí)使用促進(jìn)低血糖的其他藥物如：一、阿司匹林、貝特類、甲氧芐胺嘧啶及磺胺類藥。以上藥物可置換血中蛋白結(jié)合的磺脲類藥物。二、酒精、H2受體阻滯劑、抗凝藥。以上可抑制磺脲類藥物的代謝。三、丙磺舒、別嘌呤醇?？梢种苹请孱愃幬飶哪虻琅判?。四、β受體阻滯劑、交感神

33、經(jīng)阻滯劑，是升糖激素的拮抗劑。,,,,二、胰島素增敏劑,(一) 雙胍類 雙胍類藥物作用機(jī)制,胰島素分泌減少,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,控制血糖,胰腺,肝臟,肌肉,,,,二甲雙胍獨(dú)立于降血糖的臨床效應(yīng),體重 無變化到體重丟失 1到2公斤的變化血壓 減少或沒有變化 血

34、漿甘油三酯 減少8%血漿低密度脂蛋白膽固醇 減少4%到8%血漿高密度脂蛋白膽固醇 增加或沒有變化,二甲雙胍的禁忌癥,冠心病，急性心梗和梗塞后，心肺功能不全肝腎功能不全酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒，低血糖兒童，妊娠，哺乳低體重，消瘦消化性疾病貧血,(二)噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮為胰島素增敏劑，由于能改善胰島素抵抗，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常，并能改善高糖毒性，且治療時(shí)不會(huì)出

35、現(xiàn)低血糖而受人注目。它們的作用靶點(diǎn)是通過氧化物酶增殖體活化受體(peroxisome proliferator-activatedreceptorγ,PPAR-γ)。,(二)噻唑烷二酮類 該受體屬核受體，有αγβ三種亞型。這類藥物對(duì)胰島素分泌沒有影響，因而適用于胰島素抵抗為主的2型DM。代表藥物為羅格列酮(risoglitazone)、吡格列酮(piogliatazone)等。,,,,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,胰島素分泌減少,

36、減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,控制血糖,胰腺,肝臟,肌肉,,,,噻唑烷二酮類藥物注意事項(xiàng),心功能不全肝腎功能不全貧血水腫女性骨質(zhì)疏松?,三、α-糖苷酶抑制劑(拜糖平、倍欣),,,,,糖,十二指腸,空腸,回腸,大腸,,,時(shí)間,快速地消化吸收,血糖,,,飯后急驟的血糖升高,,,,,,,,,,,,,,正常糖吸收的模式,作用機(jī)理（一）,,碳水化合物先經(jīng)過唾液、胰液ɑ淀粉酶分解為寡糖，然后在小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣經(jīng)ɑ糖苷酶分解為單

37、糖經(jīng)小腸上段上皮細(xì)胞吸收入血。,阿卡波糖,寡糖,小腸細(xì)胞,α-葡萄糖苷酶,α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)制,α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二),,,,,,,糖,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,由于腸內(nèi)糖類的分解,*產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w,*產(chǎn)生氧氣,*產(chǎn)生有機(jī)酸-PH降低,滲透壓增高-水分潴留,排氣、腹部膨脹、腹瀉,,,,時(shí)間,糖吸收障礙的模式,,葡萄糖苷酶抑制劑注意事項(xiàng),消化性疾病 心功能不全 某些職業(yè)

38、 宗教人士,四、胰島素,1、豬胰島素2、牛胰島素3、人工基因胰島素,2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,2013版最新CDS指南:針對(duì)口服藥治療不達(dá)標(biāo)和新診斷的高血糖應(yīng)進(jìn)行更積極的胰島素治療,2型糖尿病胰島素使用適應(yīng)癥,口服藥物聯(lián)合治療后，HbA1c＞7％消瘦、病程>6年酮癥酸中毒、高滲昏迷、糖尿病并乳酸酸中毒兒童、妊娠、哺乳感染、外傷、手術(shù)、應(yīng)激、ICU病房冠心病、心絞痛、急性心梗或梗塞

39、后、心功能不全視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、臨床蛋白尿期病人,動(dòng)物胰島素與人胰島素區(qū)別,氨基酸排列順序不同生產(chǎn)過程不同免疫原性不同使用劑量不同PH值不同,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點(diǎn)滴特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間:0.5小時(shí)最大作用時(shí)間:1至3小時(shí)作用維持時(shí)間:8小時(shí),中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間：1.5小時(shí)

40、最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),通過辯別顏色就可以選擇諾和靈®的種類,短效諾和靈®R

41、 黃色,中效諾和靈®N 綠色,預(yù)混諾和靈®30R 紅棕色,預(yù)混諾和靈®50R 灰色,五、胰島素類似物,胰島素治療的里程碑動(dòng)物胰島素單組分動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物,速效類似物,賴脯胰島(Lisproinsulin)通過將胰島素B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒，使胰島素分子形成多聚體的特性改變，從而加速皮下注射后的吸收。 此

42、類似物的優(yōu)點(diǎn)為可在進(jìn)餐前即時(shí)注射，血中迅速出現(xiàn)餐后胰島素高峰，能更好地控制餐后的高血糖，改善患者的生活質(zhì)量。,速效類似物,商品名：諾和銳TM通用名: 門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulin aspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,諾和銳,諾和銳,人胰島素,諾和銳,六聚體,單體,常規(guī)人胰島素,速效胰島素類似物的迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart，Lispro,峰值時(shí)間=80–120 分,,,峰值時(shí)間=40–50 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比,,諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃

44、度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時(shí)間（小時(shí)）,,,常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性,,,吸收較慢,起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng),,,,,餐后高血糖,注射時(shí)間不方便,,低血糖危險(xiǎn)增加,雙相胰島素的概念---人胰島素30R,,門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳®30--更接近生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳®30,諾和銳®30藥代動(dòng)力學(xué),Jacobsen

45、 L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399–403,,預(yù)混胰島素類似物--諾和銳®30,含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為30R的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)適合于大多數(shù)2型糖尿病患者,諾和銳®30藥效學(xué),Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:1612–1614,,,,,,,,,

46、,,,,,,葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,時(shí)間 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,諾和銳?30,,人胰島素30R,,n = 24, 劑量= 0.3 U/kg,,諾和銳®30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn),吸收快---較人胰島素30R起效快50%峰值高---較人胰島素30R高50%具有更快更強(qiáng)的降糖作用與人胰島素相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似預(yù)混胰島素類似物

47、諾和銳®30中仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn),Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399–403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:1612–1614,諾和銳®30與人胰島素30R的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),長(zhǎng)效胰島素類似物,諾和平 (地特胰島素Detemir、 levemir)甘精胰島素(Glarginc insulin),,Th

48、r,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,,,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,,P

49、ro,Lys,地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在B29連接了酰化的十四烷酸,,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,des-threonine B30 myristilated = detemir,地特胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu),諾和平 (Levemir®),特異的與白蛋白結(jié)合白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)了:從皮下注射點(diǎn)的吸收循環(huán)中諾和平的時(shí)間白蛋白結(jié)合緩沖了諾和平胰島素活性的變

50、異在安全性上無論諾和平分子結(jié)構(gòu)的改變還是與白蛋白結(jié)合都不會(huì)產(chǎn)生顧慮,,,,,,Capillary membrane,,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合,,,Capillary blood,皮下組織,,,,,,,,中性澄清液PH=7.4,,,,,,,,,,,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結(jié)合,,地特胰島素的延長(zhǎng)機(jī)制,地特胰島素（諾和平、 Detemir、levemir）,PREDICTIVETM研究歐洲隊(duì)列3個(gè)月結(jié)果分析

51、Detemir作為一種長(zhǎng)效胰島素類似物在2型糖尿病中常規(guī)每日一次注射。由NPH轉(zhuǎn)為應(yīng)用Detemir可以進(jìn)一步降低血糖，較少夜間低血糖并降低體重胰島素初始治療患者應(yīng)用Detemir的體重減輕效應(yīng)呈依賴的趨勢(shì)。Detemir－中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定glargine－酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定臨床常用劑量0.3-0.8單位/kg,來得時(shí)®（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu),1. Lantus® (insuli

52、n glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個(gè)精氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成甘精胰島素微細(xì)沉淀3 ? 微細(xì)沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放

53、3 ? 作用延長(zhǎng)3,1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S6

54、1.,來得時(shí)®（甘精胰島素）的作用機(jī)制,持續(xù)釋放的機(jī)制1,2,來得時(shí)® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細(xì)沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細(xì)血管,來得時(shí)緩慢釋放,血液中胰島素,理想基礎(chǔ)胰島素的特點(diǎn),作用平穩(wěn)每天注射一次，作用24小時(shí)作用24小時(shí)無峰值作用重復(fù)性好安全藥代動(dòng)力學(xué)與胰島素泵相似注射方便血糖控制好，低血糖更少治療滿意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell R

55、K. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,（六）腸促激素-胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),腸促胰素是一類腸源性激素，包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GLP）等。早在1979年，學(xué)者就對(duì)腸促胰素進(jìn)行了定義，指出其為腸源性激素，在營(yíng)養(yǎng)物特別是碳水化合物的刺激下釋放入血，促進(jìn)胰

56、島素的分泌，調(diào)節(jié)血糖。作為重要的腸促激素，由胃腸道L細(xì)胞生成的GLP-1和由K細(xì)胞生成的GLP都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但在健康人和2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究均提示， GLP-1刺激胰島素分泌的作用明顯強(qiáng)于GLP。而且， GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空，增加飽食感，從而減輕體重的作用，對(duì)胰高血糖素的分泌也有葡萄糖濃度依賴性抑制作用， GLP則在以上各方面均無明顯作用。,100,,,GLP-1 在人體中的作用,促進(jìn)飽感

57、降低食欲,Β細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted

58、from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,降低β細(xì)胞負(fù)荷,增加β細(xì)胞反應(yīng),,胰高血糖素樣肽-1類似物-(GLP-1類似物-利那魯肽),,GLP-1能以葡萄糖依賴的方式刺激β細(xì)胞分泌胰島素，改善2型糖尿病葡萄糖耐量試驗(yàn)第一時(shí)相胰島素分泌，可

59、降低患者餐前餐后血糖。現(xiàn)已合成GLP-1類似物，可延長(zhǎng)半衰期，每日注射1次即可。有一定降壓作用，可能減輕體重；作用于血管上的受體、使血管輕度擴(kuò)張；和增加胰島素的敏感性有關(guān)。,（六）腸促激素GLP-1受體激動(dòng)劑-百泌達(dá) (艾塞那肽),起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個(gè)月, 第二個(gè)月開始10ug每次并一直保持在這個(gè)劑量.每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)* (兩餐之間至少間隔6小時(shí))無需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量無需額外

60、監(jiān)測(cè)血糖,利拉魯肽使用簡(jiǎn)單方便,規(guī)格3ml：18mg/支（預(yù)填充注射筆）每日應(yīng)用一次，治療劑量固定 可在任意時(shí)間注射，與進(jìn)餐無關(guān)經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂,(七)DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑維格列汀、西他列?。℅alvus、Sitagliptin）改善腸促胰素效應(yīng),DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑能顯著抑制DPP-IV活性，延長(zhǎng)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GLP）的

61、半衰期，升高體內(nèi)腸促胰素水平而達(dá)到降糖作用，并能改善β細(xì)胞功能，一天一次用于2型糖尿病治療的口服藥，已獲歐盟和FDA批準(zhǔn)。一項(xiàng)大型雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，接受藥物效果不佳的T2DM患者隨機(jī)Sitagliptin2.5-40mg/d治療12周（小劑量組）或100 mg/d治療6周（大劑量組），小劑量組HbA1c水平較安慰劑組顯著下降（分別為0.7-0.9%對(duì)0.3%），更多患者達(dá)到了HbA1c控制目標(biāo)（＜7%）（分別為41%-53%對(duì)2

62、0% ）。大劑量組的HbA1c水平較基線值降低1.1%，66%的患者達(dá)到了HbA1c控制目標(biāo)。DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑可以減輕體重，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性腹部皮下組織衍生的DPP-IV在肥胖受試者體內(nèi)減少，提示DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑可能會(huì)輕微減少腹部皮下組織的體積。,(八)2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑達(dá)格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,機(jī)制:葡萄糖在腎臟可以自由地從腎小球?yàn)V過，但絕大部分在近曲小管經(jīng)

63、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被重吸收。2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子參與了葡萄糖重吸收過程。 SGLT-2是幾乎僅在近端小管S1段特異性表達(dá)跨膜蛋白，介導(dǎo)90%濾過葡萄糖的重吸收。 SGLT-1主要在腸道表達(dá)，在近曲小管S3也有部分表達(dá)，負(fù)責(zé)剩余10%濾過葡萄糖的重吸收。這些轉(zhuǎn)運(yùn)子通過Na+/K+ATP酶提供能量將濾過的葡萄糖主動(dòng)轉(zhuǎn)入腎小球細(xì)胞，并通過腎小管基底膜側(cè)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2轉(zhuǎn)移回血循環(huán)。SGLT-2抑制劑可特異性抑制濾過葡萄糖在腎小管的重吸收，以增加尿中葡萄

64、糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用，并促進(jìn)體重下降，間接改善肥胖癥狀。,(八)2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑達(dá)格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,Dapagliflozin（一種SGLT-2抑制劑，未上市）臨床Ⅰ、Ⅱ期研究也顯示，該藥可有效難治性T2DM患者(已應(yīng)用包括大劑量胰島素在內(nèi)的多種療法)的HbA1c水平和體重。2009年6月5日至9日，第69屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）會(huì)議上公布的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究為該藥的療效和

65、安全性提供了更多證據(jù)。該研究入選71例應(yīng)用大劑量胰島素聯(lián)合1-2種口服降糖藥后，血糖控制仍不理想的患者，隨機(jī)加用10mg或20mg Dapagliflozin或者安慰劑治療。12周后，兩組Dapagliflozin治療患者的HbA1c水平分別較基線下降0.61%及0.69%， HbA1c較基線下降至少0.5%的患者百分?jǐn)?shù)顯著高于安慰劑組（分別為65.2%對(duì)15.8%），且FPG水平也較安慰劑顯著降低。此外， Dapagliflozin

66、 10mg及20mg治療組患者體重分別下降了4.51及4.3公斤，顯著高于安慰劑組（下降1.88公斤）。就安全性而言，該藥總體不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，低血糖反應(yīng)少見。,目 錄,糖尿病流行病學(xué)ADA糖尿病的診斷進(jìn)展糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點(diǎn),2型糖尿病預(yù)防及延緩,糖耐量減低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)患者或A1C在5.7％～6.4％的患者，應(yīng)給予一個(gè)有效的支持計(jì)劃，目標(biāo)是體重減輕

67、7％，增加運(yùn)動(dòng)至少達(dá)到150分鐘／周的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，如步行。糖尿病預(yù)防項(xiàng)目轉(zhuǎn)歸研究（DPPOS）源于1996年的糖尿病預(yù)防項(xiàng)目（DPP），15年隨訪結(jié)果在2014年6月16日ADA會(huì)上揭曉，生活方式干預(yù)仍具有推遲糖尿病的益處，暫未顯示預(yù)防并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)。重視隨訪咨詢。,2型糖尿病預(yù)防及延緩,對(duì)于IGT、IFG或A1C5.7％～6.4％的患者，尤其是BMI>35kg／m2，年齡<60歲，既往GDM史的婦女，需給予二甲雙胍治療

68、以預(yù)防2型糖尿病。糖尿病前期人群建議至少每年檢查一次以了解糖尿病進(jìn)展情況。建議篩查和治療可改變的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素。,糖尿病的營(yíng)養(yǎng)治療,鄧子玄,周健,賈偉平,等.2014年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診治標(biāo)準(zhǔn)更新內(nèi)容解讀[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2014,(1):66-73.,研究表明包括營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)的糖尿病教育能夠使T1DM 患者的HbA1c 降低0.3% ～1%，T2DM 患者的HbA1c 降低0.5% ～2%。,糖尿病的營(yíng)養(yǎng)治

69、療——總體建議,推薦T1DM 和T2DM 患者接受營(yíng)養(yǎng)治療，作為整個(gè)治療方案的有效部分。糖尿病前期或糖尿病患者應(yīng)接受個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療以達(dá)到治療目標(biāo)，最好請(qǐng)專業(yè)注冊(cè)營(yíng)養(yǎng)師提供營(yíng)養(yǎng)治療方案。,糖尿病的營(yíng)養(yǎng)治療,糖尿病或具有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的肥胖或超重患者，減少能量攝入，保持健康飲食結(jié)構(gòu)可以減重。對(duì)于一些糖尿病患者特別是處于糖尿病早期階段患者，適度減輕體重可以帶來臨床益處[ 改善血糖，血壓和（或）血脂]。推薦強(qiáng)化生活方式干預(yù)（咨詢相關(guān)營(yíng)養(yǎng)療法，