輕度認知障礙和主觀認知下降患者多模態(tài)功能磁共振成像研究.pdf

1、研究背景：
　　阿爾茨海默病(AD)是老年人群中最常見的癡呆類型，主要表現(xiàn)為進行性、不可逆性的認知功能下降。人腦中，細胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)和細胞內(nèi)磷酸化tau蛋白的過量聚積被認為是AD富有特征性的病理改變。近年來，隨著全球人口老齡化程度的日益加劇，AD的發(fā)病率越來越高，然而目前并沒有十分有效的治療藥物;這將會給患者本人及其家屬乃至整個社會帶來巨大的精神和經(jīng)濟負擔。因此，探索AD發(fā)病前期階段（前驅(qū)期和臨床前期）大腦生物標志物改變

2、將有助于對其進行早期干預(yù)、早期治療，從而延緩病情的進展。
　　輕度認知障礙(MCI)被認為是AD發(fā)病的前驅(qū)期階段，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言和視空間等認知功能不同程度的輕度下降。MCI是一個異質(zhì)性的群體?？v向研究表明，每年約8.3～28％的MCI患者會進展為AD，而超過半數(shù)的MCI患者在10年的隨訪過程中不會進展為AD。因此，根據(jù)MCI在隨訪中是否進展為AD可將其分為進展型MCI和穩(wěn)定型MCI。盡管既往神經(jīng)影像學(xué)研究報道，與穩(wěn)

3、定型MCI相比，進展型MCI會出現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)不同程度的改變，但是這種腦功能網(wǎng)絡(luò)改變的潛在病理生理機制仍不清楚。
　　采用氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)(SPECT)，一些研究報道腦代謝/灌注改變能夠用來預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化且有著較高的準確性。并且，聯(lián)合腦代謝/灌注改變、神經(jīng)心理學(xué)測試和海馬體積能夠顯著提高預(yù)測的準確性。但是，PET和SPECT的放射性、圖像分辨率低和耗時長等缺點在一

4、定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。動脈自旋標記磁共振技術(shù)(ASL-MRI)是一種功能磁共振成像技術(shù)，不僅能夠檢測大腦血流的變化，而且具有無創(chuàng)、無輻射和獲取時間短等優(yōu)勢。我們推測采用ASL-MRI方法獲得的腦血流改變有望替代FDG-PET和SPECT技術(shù)來預(yù)測MCI的進展。
　　主觀認知下降(SCD)被認為是AD的臨床前期階段，表現(xiàn)為患者主訴記憶力下降，而認知評估卻表現(xiàn)為正常水平。該現(xiàn)象在老年人群中十分常見。最近的縱向研究表明，每年大

5、約有6.6％的SCD患者會進展為MCI，而約2.3％的SCD患者甚至?xí)M一步進展為AD。更重要的一點，與腦Aβ水平低的SCD患者相比，腦Aβ水平高的SCD患者更易進展為MCI或AD。盡管神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)闡明SCD患者出現(xiàn)了大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化，但是大腦不同的Aβ水平對SCD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響仍不明確。
　　因此，本研究采用快速特征向量中心度圖(fECM)的方法來研究進展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化，并進一步分析進

6、展型MCI和穩(wěn)定型MCI腦網(wǎng)絡(luò)改變與認知功能和腦脊液生物標志物的關(guān)系（實驗一）;采用ASL-MRI技術(shù)探索腦血流改變能否預(yù)測MCI的進展，并評估聯(lián)合腦血流變化、神經(jīng)心理測試和海馬體積預(yù)測MCI向AD進展的能力（實驗二）;采用fECM方法研究SCD+（高Aβ水平的SCD患者）和SCD-（低Aβ水平的SCD患者）全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化（實驗三）。
　　方法：
　　實驗一:該實驗共納入21例進展型MCI患者、33例穩(wěn)定型MCI患者和2

7、9例正常對照(NC)。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和腦脊液生物標志物(Aβ1-42，總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau181))數(shù)據(jù)。采用基于靜息態(tài)功能MRI的fECM方法來研究三組人之間的腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。接著，我們提取了進展型MCI和穩(wěn)定型MCI之間有顯著特征向量中心度(EC)差異腦區(qū)的EC值。最后，利用Pearson相關(guān)分析來研究有差異腦區(qū)EC值與認知功能和腦脊液生物標志物的關(guān)

8、系。
　　實驗二:該實驗共納入19例進展型MCI患者和30例穩(wěn)定型MCI患者。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測試、結(jié)構(gòu)MRI和ASL-MRI數(shù)據(jù)。利用ASL軟件包對ASL-MRI數(shù)據(jù)進行處理得到腦血流圖，采用獨立樣本t檢驗比較進展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者腦血流變化的差異。兩組人之間存在顯著腦血流差異腦區(qū)的腦血流值被提取出來。另外，我們采用logistic回歸模型來評價ASL腦血流改變、神經(jīng)心理學(xué)測試和海馬體積（單一和三者聯(lián)合）預(yù)測M

9、CI進展的能力（敏感性、特異性和AUC）。
　　實驗三:該實驗共納入25例SCD患者和32例NC，所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和淀粉樣蛋白-正電子發(fā)射斷層顯像(PET)數(shù)據(jù)。根據(jù)具有代表性腦區(qū)平均的標準化攝取值比(SUVR)閾值為1.11，進一步將SCD和NC分為Aβ+組和Aβ-組。為了避免NC組中高的Aβ水平對結(jié)果的影響，本研究只納入21例NC-。同樣的，我們采用fECM的方法來研究三組人群之間的

10、腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中，SCD+與SCD-/NC-之間存在顯著EC差異腦區(qū)的EC值被提取出來，采用Pearson相關(guān)分析來研究這些差異腦區(qū)的EC值與認知和平均SUVR的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　實驗一:與穩(wěn)定型MCI相比，進展型MCI出現(xiàn)左側(cè)顳極和海馬旁回EC減低，而左側(cè)額中回EC增加。另外，與NC比較，進展型MCI出現(xiàn)右側(cè)海馬和雙側(cè)海馬旁回EC減低，而穩(wěn)定型MCI出現(xiàn)右側(cè)額中回和頂上小葉EC減低。相關(guān)分析顯示，在進展型MCI

11、中，左側(cè)顳極的EC值與韋氏記憶量表-邏輯記憶的延遲回憶得分呈正相關(guān)(r=0.467，p=0.044)，而與腦脊液t-tau蛋白水平呈負相關(guān)(r=-0.509，p=0.026)。
　　實驗二:與穩(wěn)定型MCI相比，進展型MCI出現(xiàn)左側(cè)楔前葉局部腦血流減低。左側(cè)楔前葉的腦血流值能夠預(yù)測MCI向AD的進展，敏感性89.5％，特異性66.7％和AUC值為0.809，其預(yù)測能力顯著高于神經(jīng)心理測試(63.2％，80％和0.772)和海馬體積(

12、68.4％，83.3％和0.788)。并且，腦血流值聯(lián)合神經(jīng)心理測試和海馬體積可以顯著提高預(yù)測能力(94.7％，90％和0.946)。
　　實驗三:與SCD-組相比，SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回EC的減低。與NC-組相比，SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回、右側(cè)頂下小葉和右側(cè)額下回EC的減低，而SCD-組并未出現(xiàn)大腦EC的改變。相關(guān)分析表明，在SCD+組中雙側(cè)舌回的EC值與平均SUVR呈顯著負相關(guān)(r=-0.649，p=0.042)。
　　結(jié)

13、論：
　　綜上所述，我們的研究主要存在以下三項意義:(1)在腦網(wǎng)絡(luò)水平，進展型MCI和穩(wěn)定型MCI有著不同的內(nèi)在腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中，進展型MCI主要出現(xiàn)海馬網(wǎng)絡(luò)的破壞，而穩(wěn)定型MCI主要出現(xiàn)右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的損傷。重要的是，在進展型MCI中,腦功能網(wǎng)絡(luò)改變與AD病理改變存在顯著相關(guān)性，這進一步幫助我們理解進展型MCI潛在的病理生理變化。(2)用ASL-MRI測得的腦血流改變能夠有效地預(yù)測MCI向AD的進展，說明ASL-MRI技術(shù)可

14、能是檢測MCI病情進展的一項實用的技術(shù)。腦血流改變的預(yù)測能力顯著高于神經(jīng)心理測試和海馬體積;并且，聯(lián)合ASL腦血流改變、神經(jīng)心理測試和海馬體積預(yù)測得到的準確性是最高的。由于ASL-MRI和結(jié)構(gòu)MRI能夠在一次掃描中獲得，而神經(jīng)心理測試是臨床必備的檢查，我們希望三者的聯(lián)合能夠成為一種用于臨床預(yù)測MCI向AD進展較為實用的方法。(3)大腦不同的Aβ水平沉積能夠影響SCD患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。其中，SCD-患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)并未受損，所以該人