天然小分子Kae抗VSV病毒感染及LPS誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用及機(jī)制研究.pdf

1、固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答中的第一道防線。當(dāng)病原體入侵機(jī)體時，免疫細(xì)胞通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRRs）識別不同的病原相關(guān)分子模式，從而活化下游的信號通路來啟動抗感染免疫應(yīng)答。
　?、裥透蓴_素和前炎癥細(xì)胞因子在抗感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用。RIG-Ⅰ信號通路和NF-κB信號通路是影響Ⅰ型干擾素和前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵信號通路。TLR（Toll-like rcceptor

2、）和RLR(RIG-Ⅰ like receptors)是兩類重要的模式識別受體分子。水皰性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)可激活RIG-Ⅰ信號通路從而促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生和分泌。在脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的抗感染免疫應(yīng)答中，TLR家族的TLR4可以識別LPS，從而活化下游的NF-κB和（或）MAPK信號通路，促使磷酸化的P65入核，誘導(dǎo)包括白介素1β（IL-1β）

3、、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α(TNF-α)在內(nèi)的前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌。
　　天然藥物是人類治療感染性疾病的重要藥物來源。近年來，從天然植物中尋找療效好，副作用小的天然藥物治療感染性疾病越來越成為研究熱點。黃酮類藥物作為天然藥物中的一類，具有多種功能和作用。我們發(fā)現(xiàn)黃酮類的天然小分子kaempferol7，4'-dimethyl ether3-O-β-D-glucopyranoside（以下簡稱Kae）可以增加VSV

4、誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，同時抑制LPS誘導(dǎo)的前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。RIG-Ⅰ信號通路上有幾個重要的節(jié)點分子，分別是RIG、MAVS、TBK1和IRF3。通過機(jī)制研究，我們發(fā)現(xiàn)Kae可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中VSV誘導(dǎo)的TBK1的磷酸化，促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。在LPS刺激的情況下Kae可抑制巨噬細(xì)胞中IKKα/β以及IκBα的磷酸化從而抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
　　綜上所述，我們通過研究證實Kae通過調(diào)節(jié)TBK1、IKKα/β和IκBα的磷