多級(jí)虛擬篩選的實(shí)例應(yīng)用以及病毒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究.pdf

1、HIV-1蛋白酶是HIV復(fù)制過(guò)程中的重要組成成份，并且成為了抗HIV病毒藥物研究的可靠靶點(diǎn)。本文構(gòu)建了一種多級(jí)的虛擬篩選流程對(duì) HIV-1蛋白酶進(jìn)行抑制劑的篩選。分別為支持向量機(jī)（SVM），相似性搜索，藥效團(tuán)和對(duì)接方法。通過(guò)驗(yàn)證集（270個(gè)抑制劑，155996個(gè)非抑制劑），這種多級(jí)的虛擬篩選流程得到了一個(gè)較高的苗頭化合物率（80.47％）和富集因子（465.75）。進(jìn)一步，使用這種多級(jí)的虛擬篩選流程針對(duì)HIV-1蛋白酶活性口袋，在NCI

2、數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行抑制劑篩選，最終將得到的苗頭化合物進(jìn)行體外活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)，其中測(cè)試的6個(gè)化合物里有2個(gè)分子對(duì)HIV-1蛋白酶表現(xiàn)出了抑制活性，其IC50值分別為62μM和162μM。通過(guò)進(jìn)一步改造，這兩個(gè)分子有可能會(huì)成為潛在的HIV-1蛋白酶抑制劑。
　　隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和多向藥理學(xué)的提出，多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)越來(lái)越受到研究者們的關(guān)注。二十幾年前由Evans等人提出的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的概念同樣也在關(guān)注著多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)。優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的提出解決了藥物化學(xué)家

3、設(shè)計(jì)化合物庫(kù)時(shí)選擇骨架的問(wèn)題，同時(shí)也給設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)人員更多的思路和選擇。由于近些年對(duì)于優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的研究大多集中在 GPCR和抗腫瘤等的應(yīng)用當(dāng)中，但是病毒性疾病的復(fù)雜性和易突變性使得抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)受到了越來(lái)越大的挑戰(zhàn)。所以我們建立了一個(gè)關(guān)于抗病毒抑制劑的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，為從事抗病毒藥物研究的開(kāi)發(fā)人員提供更多設(shè)計(jì)抗病毒藥物的新資源和思路。數(shù)據(jù)庫(kù)整理了314個(gè)病毒靶點(diǎn)信息，以及14萬(wàn)多條小分子活性數(shù)據(jù)信息，并生成了作用于不同靶點(diǎn)間的小