大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元對(duì)于軸突高頻電刺激的響應(yīng)及作用機(jī)制研究.pdf

1、深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）是神經(jīng)生物工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，在臨床上利用DBS的高頻電刺激（high frequency stimulation，HFS）技術(shù)治療帕金森(Parkinson's disease，PD)和癲癇等腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得了令人矚目的成效，但其作用機(jī)制還存在爭(zhēng)議。
　　由于神經(jīng)元軸突比神經(jīng)元的其他結(jié)構(gòu)更容易被電刺激激活，而且軸突是神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)信息傳導(dǎo)的重要結(jié)構(gòu)，DB

2、S的作用可能起始于軸突，并通過(guò)軸突傳遞至刺激位點(diǎn)附近的神經(jīng)元群體，從而影響這些神經(jīng)元群體的活動(dòng)。因此，軸突對(duì)DBS的響應(yīng)可能是DBS發(fā)揮作用的重要機(jī)制。
　　本文將利用在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)仿真模型，研究DBS常用的HFS作用于軸突時(shí)，神經(jīng)元軸突及其所投射區(qū)域的神經(jīng)元群體的響應(yīng)及機(jī)制，這對(duì)于揭示DBS的作用及機(jī)制具有重要的意義。主要研究結(jié)果如下:
　　(1) HFS可以誘發(fā)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元軸突傳導(dǎo)阻滯
　　在海馬CA1區(qū)

3、輸入和輸出軸突束施加HFS，考察HFS期間神經(jīng)元的響應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFS誘發(fā)的順向和逆向群峰電位均迅速減小，而刺激位點(diǎn)下游的多單元放電活動(dòng)增加。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，群峰電位的減小是由于HFS誘發(fā)了軸突傳導(dǎo)的阻滯作用，不過(guò)這種阻滯作用并不徹底，被削弱了的刺激脈沖的興奮作用仍然可以傳遞至下游神經(jīng)元群體，使得下游神經(jīng)元的發(fā)放增加。
　　(2) HFS誘發(fā)的神經(jīng)元響應(yīng)不應(yīng)期延長(zhǎng)可能是軸突傳導(dǎo)阻滯的機(jī)制
　　考察海馬CA1區(qū)逆向HF

4、S期間和HFS結(jié)束后的神經(jīng)元響應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFS結(jié)束后，CA1區(qū)神經(jīng)元群峰電位能快速(～20 ms)恢復(fù)，表明軸突傳導(dǎo)存在快速恢復(fù)期。進(jìn)一步利用插入間隔的HFS表明，軸突傳導(dǎo)快速恢復(fù)期的形成與不應(yīng)期的延長(zhǎng)有關(guān)。HFS期間，CA1區(qū)神經(jīng)元響應(yīng)不應(yīng)期由原本的1 ms左右增大至超過(guò)10 ms，這是HFS誘發(fā)軸突傳導(dǎo)阻滯的重要機(jī)制之一。
　　(3) HFS期間軸突膜外鉀離子的累積可能造成不應(yīng)期延長(zhǎng)
　　利用包含鉀離子累積機(jī)制的海馬

5、CA1區(qū)有髓軸突仿真模型，考察HFS期間的軸突傳導(dǎo)阻滯與軸突膜內(nèi)外離子濃度之間的關(guān)系。結(jié)果表明，HFS期間鉀離子在髓鞘包裹的軸突膜外大量累積，導(dǎo)致軸突對(duì)刺激脈沖響應(yīng)的不應(yīng)期增長(zhǎng)至15～20 ms，并最終誘發(fā)軸突傳導(dǎo)的去極化阻滯。
　　(4)軸突HFS對(duì)下游神經(jīng)元群體活動(dòng)具有調(diào)制作用
　　在海馬CA1區(qū)的輸入軸突束施加HFS，并考察刺激之前、刺激期間和刺激之后三個(gè)階段內(nèi)CA1區(qū)胞體層和頂樹突層場(chǎng)電位的節(jié)律活動(dòng)變化。結(jié)果表明，軸

6、突HFS可以調(diào)制下游神經(jīng)元群體的活動(dòng)，使下游神經(jīng)元群體頂樹突層場(chǎng)電位的低頻節(jié)律能量和同步性減弱，胞體層高頻節(jié)律成分的能量增強(qiáng)。
　　總之，本文為HFS誘發(fā)軸突傳導(dǎo)的阻滯作用及其對(duì)于神經(jīng)元群體活動(dòng)的調(diào)制作用提供了新的在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，并利用仿真模型表明其中的重要機(jī)制可能是:軸突膜外鉀離子的累積引起軸突響應(yīng)不應(yīng)期的增大。同時(shí)，軸突傳導(dǎo)的部分性阻滯作用及刺激脈沖對(duì)神經(jīng)元的殘余興奮性作用可能是HFS調(diào)制神經(jīng)元群體活動(dòng)的重要機(jī)制。這些結(jié)果為