軸突高頻電刺激對于神經(jīng)元活動的調(diào)控作用研究.pdf

1、深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）是臨床上治療許多腦部疾病的有效手段。但是DBS常用的電脈沖高頻刺激（high frequency stimulation，HFS）的作用機制尚未得到闡明。尤其是以下關(guān)鍵問題亟需解答:HFS對下游神經(jīng)元的作用究竟是興奮還是抑制？HFS期間下游神經(jīng)元的發(fā)放模式是否會發(fā)生改變？刺激頻率、模式和持續(xù)時間等參數(shù)對HFS的作用有什么影響？這些問題的解決對于揭示DBS的作用機制具有重要

2、意義，并可以為優(yōu)化DBS的刺激參數(shù)提供參考依據(jù)。
　　為了解答這些問題，本文在成年SD大鼠的海馬CA1區(qū)的輸入軸突Schaffer側(cè)支上施加不同參數(shù)的HFS。通過分析刺激期間在下游腦區(qū)中記錄到的場電位和鋒電位信號，考察HFS對下游神經(jīng)元群體和個體的作用，以及刺激頻率(50～200Hz)、刺激模式（恒定與隨機變化脈沖間隔）和持續(xù)時間（1～10分鐘）等參數(shù)對HFS作用的影響，并探討了其中的可能機制。
　　主要研究結(jié)果有:

3、　　(1)HFS對下游腦區(qū)的錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元都具有興奮作用
　　在HFS期間，刺激下游CA1區(qū)的神經(jīng)元鋒電位發(fā)放率增加，并且HFS結(jié)束后出現(xiàn)鋒電位發(fā)放的靜息期，這些現(xiàn)象表明HFS對下游腦區(qū)的神經(jīng)元有興奮作用。但是HFS脈沖刺激的興奮作用比基線記錄時的單脈沖刺激要弱，并且頻率越高的電脈沖刺激對下游神經(jīng)元的興奮能力越弱。這可能是因為HFS誘發(fā)的間歇性軸突阻滯降低了軸突被刺激脈沖激活的概率，而且軸突阻滯的程度會隨著刺激頻率的增加而

4、加深。
　　(2)HFS能夠在下游腦區(qū)中建立新的非同步發(fā)放模式
　　HFS期間鋒電位時間間隔直方圖(inter-spike intervals，ISI)的數(shù)據(jù)表明，下游腦區(qū)CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元原有的發(fā)放模式被新的與刺激相關(guān)的發(fā)放模式所替代。這可能是因為HFS可以通過軸突傳導(dǎo)阻滯完全阻斷來自上游神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)。于此同時，刺激脈沖的間歇性興奮仍然可以調(diào)制下游神經(jīng)元的鋒電位發(fā)放，進而形成與刺激相關(guān)的發(fā)放模式。HFS期

5、間的多單元放電活動（multiple unit activity，MUA）和單個神經(jīng)元放電活動（single unit activity，SUA）的刺激后直方圖（peri-stimulus time histogram，PSTH）以及神經(jīng)元兩兩配對之間的同步發(fā)放比率等數(shù)據(jù)則進一步表明，HFS的刺激脈沖所誘發(fā)的CA1區(qū)神經(jīng)元的鋒電位發(fā)放具有非同步的特征。
　　(3)刺激模式和時長對HFS誘導(dǎo)的非同步興奮作用的影響
　　HFS期

6、間具有不規(guī)則脈沖間隔(inter pulse interval，IPI)的刺激可以持續(xù)誘發(fā)錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的同步發(fā)放，表明不規(guī)則的IPI會增加刺激脈沖對下游腦區(qū)的興奮作用的同步性。在持續(xù)10分鐘的HFS期間，錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的發(fā)放率以及PSTH等數(shù)據(jù)，表明了規(guī)則的有著較高刺激頻率的HFS對下游神經(jīng)元的非同步的興奮作用可以穩(wěn)定地持續(xù)保持。
　　總之，本文主要的新發(fā)現(xiàn)是:具有規(guī)則IPI的較高頻率(100～200Hz)的HF

7、S一方面作為興奮源，能夠在下游腦區(qū)中誘發(fā)新的非同步的鋒電位發(fā)放模式;另一方面又能夠阻滯軸突上原本的生理性信號傳導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)為DBS如何抑制病理性的神經(jīng)元同步發(fā)放以及阻斷病理性信號在不同腦區(qū)間的傳播提供了一種新解釋。而刺激頻率太低或者具有不規(guī)則IPI的刺激都對下游神經(jīng)元群體有著同步的興奮作用，可能不利于抑制癲癇及帕金森等疾病中神經(jīng)元群體的過度同步發(fā)放，但是可用于開發(fā)新刺激模式來治療其他因抑制過度引起的腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些結(jié)果為揭示DBS的