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文檔簡介
1、目的:
探討新的給藥途徑,用專利活性分子SU2237進行大鼠在體透顱吸收的研究;根據(jù)中醫(yī)藥理論,探討SU2237大鼠頭部穴位給藥;改良人工模擬滲透裝置,模擬SU2237體外透顱吸收的研究,預測藥物透顱的滲透率,并進行促進劑的篩選,改善腦部疾病患者的依從性,提高藥品對腦部疾病患者的治療效果。
方法:
SU2237大鼠在體透顱吸收實驗,首先進行高效液相色譜法測定的方法學考察,SU2237進入柱子后,分解為阿魏酸
2、(FA)和四甲基吡嗪(TMP),需同時考察阿魏酸(FA)和四甲基吡嗪(TMP)的方法測定學。特異性考察顯示空白腦組織在SU2237最大吸收波長(287nm)處無吸收。
阿魏酸(FA)的標準曲線回歸方程為y=61315x+19133,R2=0.999;回收率考察結(jié)果低(0.08μg/ml)、中(12.0μg/ml)、高(28.0μg/ml)三個濃度的相對回收率分別為98.3%,108.4%,105.5%,均符合方法學要求;低(0
3、.08μg/ml)、中(12.0μg/ml)、高(28.0μg/ml)三個濃度分別進行日內(nèi)精密度和日間精密度考察,結(jié)果日內(nèi)精密度的相對標準偏差RSD為9.78%,1.14%,2.94%,日間精密度的相對標準偏差RSD為8.85%,1.65%,2.91%,均符合方法學要求;常溫下10小時的穩(wěn)定性RSD為0.62%,符合方法學要求。
四甲基吡嗪(TMP)的標準曲線回歸方程為y=60854x-2155.9,R2=0.9992。回收率
4、考察結(jié)果低(0.2μg/ml)、中(1.0μg/ml)、高(2.0μg/ml)三個濃度的相對回收率分別為104.1%,109.3%,103.3%,均符合方法學要求;對低(0.1μg/ml)、中(1.0μg/ml)、高(2.0μg/ml)三個濃度分別進行日內(nèi)精密度和日間精密度考察,結(jié)果日內(nèi)精密度的相對標準偏差RSD為3.24%,1.90%,3.81%,日間精密度的相對標準偏差RSD為5.14%,7.30%,0.65%,均符合方法學要求;常
5、溫下10小時的穩(wěn)定性RSD為0.38%,符合方法學要求。
本專題對SU2237進行藥動學研究,選用大鼠于頭顱涂藥后,分別在第60、90、105、120、180、240、300 min取腦組織,HPLC法測定腦組織中SU2237濃度,3p97程序計算藥動學參數(shù)。
本專題對SU2237進行透顱穴位給藥研究,選用大鼠,用毛細血管于空白處、百會穴和天門穴給藥,在90min處取腦組織,HPLC法測定腦組織中SU2237濃度。<
6、br> SU2237大鼠體外模擬透顱吸收并進行促進劑的篩選,首先進行紫外分光光度計測定的方法學考察,方法的特異性考察顯示人工腦脊液(aCSF)在SU2237最大吸收波長(287nm)處無吸收;SU2237的標準曲線回歸方程為y=0.072x+0.0024,R2=0.9998;SU2237在氮酮(azone)中的回收率考察結(jié)果低(1.0μg/ml)、中(4.0μg/ml)、高(8.0μg/ml)三個濃度的相對回收率分別為100.7%,9
7、8.1%,97.8%,均符合方法學要求;SU2237在氮酮(azone)和丙二醇(PG)中的回收率考察結(jié)果低(1.0μg/ml)、中(4.0μg/ml)、高(8.0μg/ml)三個濃度的相對回收率分別為105.4%,97.9%,97.9%,均符合方法學要求;對低(1.0μg/ml)、中(4.0μg/ml)、高(8.0μg/ml)三個濃度分別進行日內(nèi)精密度和日間精密度考察,結(jié)果日內(nèi)精密度的相對標準偏差RSD為2.60%,0.54%,0.8
8、5%,日間精密度的相對標準偏差RSD為6.29%,0.69%,0.94%,均符合方法學要求;低常溫下12小時的穩(wěn)定性RSD為0.31%,符合方法學要求。
本專題研究藥物SU2237的體外滲透,了解實驗體內(nèi)外相關(guān)性情況。采用Franz試驗擴散裝置,將大鼠腦殼固定于擴散池的給藥室與接受室之間,加入磁力攪拌子并注入接受液人工腦脊液(aCSF),使腦殼底部與接受液完全接觸,排盡氣泡。取樣品溶液各2.25 ml涂于大鼠腦殼上,將擴散池放
9、入集熱式恒溫加熱磁力攪拌器內(nèi),調(diào)節(jié)1000 r·min-1,水浴溫度37.0±1℃,并開始計時。分別于0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 h時從接受室取出100μl,置于10 ml容量瓶中并用aCSF定容,然后立即向接受室中補充等體積的aCSF。紫外測定SU2237的濃度。
結(jié)果:
本專題對SU2237進行藥動學研究,選用大鼠于頭顱涂藥后,HPLC法測定腦組織中SU2237濃度,用3P97軟件進行數(shù)
10、據(jù)擬合,根據(jù)AIC最小原則計算SU2237的藥動學參數(shù)。
FA在大腦中符合二室吸收動力學模型。FA的Ka為2.30 h-1, T1/2α為0.37 h,T1/2β為21.60 h,Tmax為0.49 h,Cmax為1.18μg/mL,AUC為2.45μg*h*mL-1,V/F為41.91 L/kg。
TMP在大腦中符合一室吸收動力學模型,TMP的Ka為1.35 h-1,T1/2Ka為0.51 h,T1/2Ke為0.8
11、6 h,Tmax為0.94 h,Cmax為0.23μg/mL,AUC為0.60μg*h*mL-1,V/F為247.44 L/kg。
為了探討頭部穴位給藥情況,選用大鼠于頭顱百會穴和天門穴給藥后,HPLC法測定腦組織中SU2237濃度,可以觀察到SU2237透顱吸收滲透,F(xiàn)A在百會穴為0.302715μg/mL,天門穴為0.290752μg/mL,空白處為0.236519μg/mL;TMP在百會穴為0.200133μg/mL,天
12、門穴為0.183201μg/mL,空白處為0.154152μg/mL。
數(shù)據(jù)說明體內(nèi)外實驗具有相關(guān)性,可用體外數(shù)據(jù)模擬體內(nèi)實驗。為了模擬體外透顱吸收實驗,采用改良的Franz實驗擴散裝置,其中膜改成大鼠腦殼,對滲透促進劑進行篩選。
根據(jù)直線方程計算不同促透劑的透皮速率常數(shù)J,增透倍數(shù) Er和滲透系數(shù)Kr可知,與空白比較,單獨使用1%azone、4%azone、2%azone+10%PG和2%azone可使SU2237
13、的透皮吸收速率依次增加,對藥物的透皮吸收促進作用依次增大,其中2%azone效果最優(yōu),為1.71倍。
結(jié)論:
從參數(shù)中觀察到,SU2237的達峰時間約為0.49小時,表明SU2237可滲透進入大腦。SU2237在大腦中的AUC值,表明藥品有相當數(shù)量存在于大腦,可以幫助中風和大腦相關(guān)疾病的治療。
對比透顱吸收和口服吸收參數(shù)表明,SU2237透顱吸收達峰時間為0.49小時,口服吸收達峰時間為0.5小時,即說明兩
14、種給藥路徑滲透速度相當。SU2237透顱吸收后大腦中的AUC值為2.45μg*h*mL-1,口服吸收后大腦中的AUC值為1.27μg*h*mL-1,顯示透顱給藥更多藥量存在于大腦中,說明透顱吸收較口服吸收更有效。SU2237透顱吸收后大腦中的Cmax為1.18μg*mL-1,口服吸收后大腦中的Cmax為0.62μg*mL-1,說明透顱吸收達到更大濃度,透顱吸收更有利于用于中風和大腦相關(guān)疾病的治療。
對百會穴與空白處數(shù)據(jù)進行顯著
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