序列復(fù)雜度方法在DNA調(diào)控元件預(yù)測中的應(yīng)用研究.pdf

1、人類基因組計劃發(fā)現(xiàn)，人類基因組中超過98％的區(qū)域是非編碼區(qū)域。ENCODE、Roadmap epigenomics等后續(xù)計劃進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非編碼DNA中包含如DNA甲基化位點、啟動子、增強(qiáng)子等眾多DNA調(diào)控元件。DNA調(diào)控元件通過激活或抑制轉(zhuǎn)錄事件，精準(zhǔn)地調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)量。一方面，這些DNA調(diào)控元件正是由于其環(huán)境序列的特異性才能夠參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控;另一方面，DNA序列在數(shù)學(xué)上可被視為有限字母表上的有限詞，研究其復(fù)雜度特征可以挖掘DNA的序

2、列特異性。這激發(fā)我們通過序列復(fù)雜度數(shù)學(xué)工具來量化識別DNA調(diào)控元件。本研究分為以下三部分:
　　第一部分，我們詳細(xì)描述兩種序列復(fù)雜度的數(shù)學(xué)定義，重點研究其計算算法，并通過特征選擇篩選出有效特征。首先根據(jù)不同序列長度確定因子復(fù)雜度的算法獲取原始特征，隨后根據(jù)二階差分工具篩選拓?fù)潇靥卣?，并最終確定因子復(fù)雜度的有效特征。同時，我們研究了abelian復(fù)雜度的數(shù)學(xué)定義和計算算法，并通過對abelian復(fù)雜度特征進(jìn)行特征篩選確定出其有效特征

3、。
　　第二部分，我們應(yīng)用因子復(fù)雜度有效特征構(gòu)建CpG甲基化水平預(yù)測模型。我們首先獲取人類胚胎細(xì)胞的甲基化實驗數(shù)據(jù)，并篩選其中的CpG甲基化位點。在將位點擴(kuò)增至合適長度之后，我們提取序列因子復(fù)雜度特征和序列的基本組成特征，并構(gòu)建了基于支持向量機(jī)算法的CpG甲基化水平預(yù)測模型，該模型在不同染色體上的平均分類準(zhǔn)確率為94.7％。與已發(fā)表工具的比較中，我們的模型獲取了更高的預(yù)測準(zhǔn)確率。最后我們利用已構(gòu)建的預(yù)測模型預(yù)測全基因組水平不同功能

4、元件中的CpG甲基化平均水平，通過與實驗數(shù)據(jù)的對比，進(jìn)一步驗證了該模型的預(yù)測能力。
　　第三部分，我們應(yīng)用abelian復(fù)雜度特征構(gòu)建增強(qiáng)子預(yù)測模型。我們從FANTOM5計劃的數(shù)據(jù)庫中獲取人類基因組的增強(qiáng)子數(shù)據(jù)，通過提取序列abelian復(fù)雜度特征和序列基本組成特征，構(gòu)建了基于隨機(jī)森林算法的增強(qiáng)子預(yù)測模型，其中正負(fù)樣本1∶1模型的分類準(zhǔn)確率為93.1％，正負(fù)樣本1∶10模型的分類準(zhǔn)確率為96.0％。在與已發(fā)表工具的比較中，我們的模

5、型獲取了更高的預(yù)測準(zhǔn)確率。最后利用該模型在人類基因組22號染色體進(jìn)行步長為100bp的掃描預(yù)測，成功預(yù)測到5，123條增強(qiáng)子區(qū)域。以不同細(xì)胞系和組織的組蛋白修飾信號為佐證，掃描預(yù)測準(zhǔn)確率最高可達(dá)42.8％。
　　綜上所述，我們通過研究序列的因子復(fù)雜度特征和abelian復(fù)雜度特征，結(jié)合基本序列組成特征，成功構(gòu)建了DNA甲基化、增強(qiáng)子等DNA調(diào)控元件的精準(zhǔn)預(yù)測模型?；陬A(yù)測模型的全基因組掃描預(yù)測結(jié)果可以縮小和降低相關(guān)生物學(xué)實驗的目標(biāo)